Мидостаурин и азацитидин в лечении пациентов пожилого возраста с острым миелогенным лейкозом

Критерии включения

• Пациенты должны иметь гистологическое подтверждение активного ОМЛ на момент включения в исследование.
• Фаза I и II: субъекты любого возраста с нелеченным ОМЛ, если они не являются кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию или с ОМЛ низкого риска (т. предшествующий МДС, миелопролиферативные синдромы, лейкемия вследствие цитотоксической химиотерапии по поводу другого состояния, неблагоприятная цитогенетика или сложный кариотип) или любые субъекты старше 70 лет с нелеченым ОМЛ. Острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3) исключен.

• Обратите внимание: предварительная интенсивная индукционная терапия острого лейкоза разрешена только в фазе I этого исследования.

  • ТОЛЬКО ФАЗА I: пациенты любого возраста, получившие не более одной предшествующей попытки индукционной химиотерапии (и, возможно, получавшие консолидацию лечения), должны оправиться от острой токсичности терапии, и им должно быть >= 4 недель после последней дозы цитотоксического препарата. лечение; пациенты, ранее перенесшие аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток, не подходят; пациенты могли получить 1 или 2 цикла терапии на основе цитарабина в качестве попытки индукции.

• Часть фазы II: пациенты не должны ранее получать какую-либо интенсивную индукционную терапию по поводу ОМЛ.

  • Интенсивная индукция включает стандартную индукционную химиотерапию, такую ​​как 7 и 3, высокие дозы цитарабина, митоксантрон-этопозид, низкие дозы цитарабина подкожно.

  • Разрешенное «неинтенсивное» предварительное лечение ранее существовавших гематологических состояний (например, МДС, хронического миеломоноцитарного лейкоза [ХММЛ]) будет включать: гидроксимочевину, талидомид, гемопоэтические факторы роста, зарнестру, леналидомид, мышьяк, иматиниб и кортикостероиды, субероиланилид, гидроксам ингибиторы кислоты [SAHA]; гидроксимочевина разрешена за 24 часа до начала лечения и для контроля показателей крови во время первого цикла химиотерапии после завершения азацитидина; должно пройти не менее 4 недель с момента введения талидомида, зарнестры, ревлимида, мышьяка, ингибиторов САГК или любого исследуемого препарата; с момента введения факторов роста должно пройти не менее пяти дней

    • Предварительная цитотоксическая химиотерапия для другого состояния, лечение которого проводится с лечебной целью, допускается при условии, что между последним лечением и включением в протокол прошло не менее 18 месяцев.
    • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
    • Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 1,5 раза выше верхней границы нормы
    • Билирубин сыворотки = < 1,5x верхний предел нормы
    • Креатинин = < 1,5x верхний предел нормы
    • Нет исключений для анализа крови; однако на момент начала лечения уровень лейкоцитов (лейкоцитов) должен быть < 30 000/мкл (можно контролировать с помощью гидроксимочевины)
    • Ожидаемая продолжительность жизни без лечения не менее 12 недель
    • Пациенты с мутациями FLT3 и без них будут иметь право на участие
    • Пациенты должны иметь возможность и желание подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения

• Острый промиелоцитарный лейкоз (FAB M3)
• Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Предшествующий азацитидин, децитабин или мидостаурин
• Пациенты с известными нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболеваниями ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию мидостаурина; исключены пациенты с операцией обходного желудочного анастомоза
• Пациенты с любым другим известным активным раком (кроме карциномы in situ), сопутствующим тяжелым и/или неконтролируемым заболеванием (например, неконтролируемый диабет, легочные заболевания, хроническая почечная недостаточность, активная неконтролируемая инфекция)

• Сердечно-сосудистые критерии, исключающие участие пациента в исследовании, включают:

  • Скрининговая электрокардиограмма (ЭКГ) с QTc > 450 мс;
  • Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT;
  • История или наличие устойчивой желудочковой тахикардии;
  • Любая история фибрилляции желудочков или torsades de pointes;
  • Брадикардия определяется как частота сердечных сокращений (ЧСС) < 50 ударов в минуту;
  • Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада);
  • Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией < 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
  • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) Нью-Йорк (Нью-Йорк) Сердечная ассоциация класса III или IV;
  • Пациенты с фракцией выброса < 45 %, оцененной с помощью многоканального сканирования (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) в течение 14 дней после 1-го дня.
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия
• Известная аллергия или гиперчувствительность к азацитидину, манниту или мидостаурину
• Активный или подозрение на лейкоз центральной нервной системы (ЦНС)
• Пациенты с болезнью, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), или активным вирусным гепатитом
• Больные гепатитом В
• Пациенты с отклонениями рентгенограммы грудной клетки и/или любым инфильтратом в легких, в том числе с подозрением на инфекционное происхождение; в частности, пациенты с исчезновением клинических симптомов легочной инфекции, но с остаточными легочными инфильтратами на рентгенограмме грудной клетки не подходят до тех пор, пока легочные инфильтраты полностью не исчезнут.
• Беременные или кормящие женщины
• Запрещенные лекарства: PKC412 и два его основных метаболита могут иметь потенциал лекарственного взаимодействия с субстратами P-gp и ингибиторами и индукторами CYP3A4. Повышенный антикоагулянтный эффект был отмечен у пациентов, получавших варфарин и мидостаурин.
• Пациенты, которые получали какой-либо исследуемый агент в течение 30 дней до дня 1

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев приема мидостаурина. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.

  • Комбинация любых двух из следующих (a+b или a+c, или b+c):

    1. Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, обладающих сравнимой эффективностью (показатель неэффективности
    2. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    3. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.

В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата. Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 5 месяцев после прекращения приема мидостаурина. В этот период им не следует заводить ребенка. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.