Midostaurine et azacitidine dans le traitement des patients âgés atteints de leucémie myéloïde aiguë

Critère d'intégration

• Les patients doivent avoir une preuve histologique de LAM active au moment de l'inscription
• Portion de phases I et II : sujets de tout âge atteints de LAM non traitée, s'ils ne sont pas candidats à une chimiothérapie d'induction standard ou à faible risque de LAM (c.-à-d. SMD antérieur, syndromes myéloprolifératifs, leucémie due à une chimiothérapie cytotoxique pour une autre affection, cytogénétique défavorable ou caryotype complexe), ou tout sujet > 70 ans atteint de LAM non traitée. La leucémie aiguë promyélocytaire (FAB M3) est exclue

• Remarque : un traitement d'induction intensif antérieur pour la leucémie aiguë n'est autorisé que dans la phase I de cette étude

  • PORTION DE PHASE I UNIQUEMENT : les patients de tout âge qui n'ont pas reçu plus d'une tentative antérieure de chimiothérapie d'induction (et qui peuvent avoir reçu une consolidation du traitement), doivent avoir récupéré des toxicités aiguës du traitement et être >= 4 semaines depuis la dernière dose de cytotoxique traitement; les patients qui ont déjà reçu une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques ne sont pas éligibles ; les patients peuvent avoir reçu 1 ou 2 cycles de traitement à base de cytarabine comme tentative d'induction.

• Portion de phase II : les patients ne doivent avoir reçu aucun traitement d'induction intensif antérieur pour la LAM.

  • L'induction intensive comprend la chimiothérapie d'induction standard telle que 7 et 3, la cytarabine à forte dose, la mitoxantrone-étoposide, la cytarabine sous-cutanée à faible dose.

  • Les traitements antérieurs "non intensifs" autorisés pour les affections hématologiques préexistantes (c.-à-d. SMD, leucémie myélomonocytaire chronique [CMML]) comprendront : hydroxyurée, thalidomide, facteurs de croissance hématopoïétiques, Zarnestra, lénalidomide, arsenic, imatinib et corticostéroïdes, subéroylanilide hydroxamique les inhibiteurs d'acide [SAHA]; l'hydroxyurée est autorisée jusqu'à 24 heures avant le début du traitement et pour contrôler la numération globulaire pendant le premier cycle de chimiothérapie après la fin de l'azacitidine ; un minimum de 4 semaines doit s'être écoulé depuis l'administration de thalidomide, de Zarnestra, de Revlimid, d'arsenic, d'inhibiteurs SAHA ou de tout médicament expérimental ; un minimum de cinq jours doit s'être écoulé depuis l'administration des facteurs de croissance

    • Une chimiothérapie cytotoxique antérieure pour une autre affection traitée à visée curative est autorisée à condition qu'au moins 18 mois se soient écoulés entre le dernier traitement et l'inscription au protocole
    • Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) =< 1,5 fois les limites supérieures de la normale
    • Bilirubine sérique =< 1,5x limite supérieure de la normale
    • Créatinine =< 1,5x limite supérieure de la normale
    • Aucune exclusion pour les numérations globulaires ; cependant, au moment de l'initiation du traitement, le nombre de globules blancs (WBC) doit être < 30 000/uL (peut être contrôlé avec de l'hydroxyurée)
    • Espérance de vie sans traitement d'au moins 12 semaines
    • Les patients avec et sans mutations FLT3 seront éligibles pour participer
    • Les patients doivent avoir la capacité et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion

• Leucémie aiguë promyélocytaire (FAB M3)
• Transplantation antérieure de cellules souches autologues ou allogéniques
• Antécédents d'azacitidine, de décitabine ou de midostaurine
• Patients présentant une altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie GI pouvant altérer de manière significative l'absorption de la midostaurine ; les patients ayant subi un pontage gastrique sont exclus
• Les patients atteints de tout autre cancer actif connu (à l'exception du carcinome in situ), d'une affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée (par ex. diabète non contrôlé, maladie pulmonaire, rénale chronique, infection active non contrôlée)

• Les critères cardiovasculaires excluront un patient de la participation à l'étude comprendront :

  • Électrocardiogramme (ECG) de dépistage avec un QTc > 450 msec ;
  • Patients atteints du syndrome du QT long congénital ;
  • Antécédents ou présence de tachycardie ventriculaire soutenue ;
  • Tout antécédent de fibrillation ventriculaire ou de torsades de pointes ;
  • Bradycardie définie par une fréquence cardiaque (FC) < 50 bpm ;
  • Bloc de branche droit + hémibloc antérieur gauche (bloc bifasciculaire) ;
  • Patients ayant un infarctus du myocarde ou un angor instable < 6 mois avant le début du médicament à l'étude ;
  • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) Classe III ou IV de la Heart Association de New York (NY);
  • Patients avec une fraction d'éjection = < 45 % évaluée par un scanner d'acquisition multi-fenêtré (MUGA) ou un scanner d'échocardiogramme (ECHO) dans les 14 jours suivant le jour 1
  • Hypertension mal contrôlée
• Allergie ou hypersensibilité connue à l'azacitidine, au mannitol ou à la midostaurine
• Leucémie active ou suspicion de système nerveux central (SNC)
• Patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou d'une hépatite virale active
• Patients atteints d'hépatite B
• Patients présentant une radiographie pulmonaire anormale et/ou tout infiltrat pulmonaire, y compris ceux suspectés d'être d'origine infectieuse ; en particulier, les patients présentant une résolution des symptômes cliniques d'infection pulmonaire mais avec des infiltrats pulmonaires résiduels à la radiographie pulmonaire ne sont pas éligibles tant que les infiltrats pulmonaires n'ont pas complètement disparu
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Médicaments interdits : PKC412 et ses deux principaux métabolites peuvent avoir un potentiel d'interactions médicamenteuses avec les substrats de la P-gp et les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4. Une augmentation de l'effet anticoagulant a été notée chez les patients traités par la warfarine et la midostaurine.
• Patients ayant reçu un agent expérimental dans les 30 jours précédant le jour 1

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant 3 mois de traitement par midostaurine. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet.

  • Combinaison de deux des éléments suivants (a+b ou a+c, ou b+c) :

    1. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec
    2. Pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    3. Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide

En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement à l'étude. Hommes sexuellement actifs, à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 5 mois après l'arrêt du traitement par la midostaurine. Ils ne devraient pas engendrer d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.