米哚妥林联合阿扎胞苷治疗老年急性髓性白血病

纳入标准

• 患者在入组时必须有活动性 AML 的组织学证据
• I 期和 II 期部分：任何年龄的未经治疗的 AML 受试者，如果不是标准诱导化疗的候选人或具有低风险的 AML（即 先前的 MDS、骨髓增生综合征、因另一种情况的细胞毒性化疗引起的白血病、不良细胞遗传学或复杂核型），或任何年龄 > 70 岁且未经治疗的 AML 受试者。 排除急性早幼粒细胞白血病 (FAB M3)

• 请注意：仅允许在本研究的 I 期部分进行先前的急性白血病强化诱导治疗

  • 仅限第一阶段：任何年龄段的患者接受过不超过一次的诱导化疗（并且可能接受过治疗巩固），必须从治疗的急性毒性中恢复，并且距离最后一次细胞毒性药物给药 >= 4 周治疗;先前接受过自体或同种异体干细胞移植的患者不符合资格；患者可能已接受 1 或 2 个周期的基于阿糖胞苷的治疗作为尝试诱导。

• II 期部分：患者之前必须未接受过任何针对 AML 的强化诱导治疗。

  • 强化诱导包括标准诱导化疗，如7和3、高剂量阿糖胞苷、米托蒽醌-依托泊苷、低剂量皮下注射阿糖胞苷。

  • 允许对先前存在的血液病症（即 MDS、慢性粒单核细胞白血病 [CMML]）进行“非强化”治疗，包括：羟基脲、沙利度胺、造血生长因子、Zarnestra、来那度胺、砷、伊马替尼和皮质类固醇、辛二酰苯胺异羟肟酸酸 [SAHA] 抑制剂；在开始治疗前最多 24 小时允许使用羟基脲，并在阿扎胞苷完成后的第一个化疗周期期间控制血细胞计数；自沙利度胺、Zarnestra、Revlimid、砷、SAHA 抑制剂或任何研究药物给药以来必须至少过去 4 周；自施用生长因子以来必须至少经过五天

    • 如果在最后一次治疗和按方案登记之间至少间隔了 18 个月，则允许对另一种以治愈为目的治疗的病症进行先前的细胞毒性化疗
    • 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态 0-2
    • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) =< 正常上限的 1.5 倍
    • 血清胆红素 =< 正常上限的 1.5 倍
    • 肌酐 =< 正常上限的 1.5 倍
    • 不排除血细胞计数；但是，在治疗开始时，白细胞 (WBC) 应 < 30,000/uL（可以用羟基脲控制）
    • 未经治疗的预期寿命至少为 12 周
    • 有和没有 FLT3 突变的患者都有资格参加
    • 患者必须有能力并愿意签署书面知情同意书

排除标准

• 急性早幼粒细胞白血病 (FAB M3)
• 既往自体或同种异体干细胞移植
• 先前使用过阿扎胞苷、地西他滨或米哚妥林
• 已知胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能显着改变米哚妥林吸收的患者；胃旁路手术患者被排除在外
• 患有任何其他已知活动性癌症（原位癌除外）、并发严重和/或不受控制的医疗状况（例如 不受控制的糖尿病、肺部疾病、慢性肾病、活动性不受控制的感染）

• 将患者排除在研究之外的心血管标准包括：

  • QTc > 450 毫秒的筛查心电图 (ECG)；
  • 先天性长QT综合征患者；
  • 持续性室性心动过速的病史或存在；
  • 任何心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史；
  • 心动过缓定义为心率 (HR) < 50 bpm；
  • 右束支传导阻滞+左前半传导阻滞（双分支传导阻滞）；
  • 在开始研究药物之前<6个月患有心肌梗塞或不稳定型心绞痛的患者；
  • 充血性心力衰竭 (CHF) 纽约 (NY) 心脏协会 III 级或 IV 级；
  • 在第 1 天后的 14 天内通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 扫描评估射血分数 =< 45% 的患者
  • 高血压控制不佳
• 已知对阿扎胞苷、甘露醇或米哚妥林过敏或过敏
• 活动性或疑似中枢神经系统 (CNS) 白血病
• 患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 疾病或活动性病毒性肝炎的患者
• 乙型肝炎患者
• 胸部 X 光片异常和/或任何肺部浸润的患者，包括疑似感染源的患者；特别是，肺部感染临床症状已消退但胸部 X 光检查显示残留肺部浸润的患者在肺部浸润完全消退之前不符合条件
• 孕妇或哺乳期妇女
• 禁用药物：PKC412 及其两种主要代谢物可能与 P-gp 底物和 CYP3A4 抑制剂、诱导剂发生药物相互作用。 在接受华法林和米哚妥林治疗的患者中，已经注意到抗凝作用增加。
• 在第 1 天之前的 30 天内接受过任何研究药物的患者

• 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间使用高效避孕方法和服用 3 个月的米哚妥林药物。 高效的避孕方法包括：

  • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣。

  • 以下任意两项的组合（a+b 或 a+c，或 b+c）：

    1. 使用口服、注射或植入的激素避孕方法或具有相当功效的其他形式的激素避孕（失败率
    2. 放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)
    3. 避孕的屏障方法：避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）与杀精子泡沫/凝胶/薄膜/乳膏/阴道栓剂

在使用口服避孕药的情况下，女性在接受研究治疗之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月 性活跃的男性，除非他们在服用药物时性交时使用避孕套，并且在停止米哚妥林药物治疗后 5 个月。 他们不应该在这个时期生孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。