Midostaurin og azacitidin ved behandling av eldre pasienter med akutt myelogen leukemi

Inklusjonskriterier

• Pasienter må ha histologisk bevis på aktiv AML på tidspunktet for registrering
• Fase I og II-del: Personer i alle aldre med ubehandlet AML, hvis ikke kandidater for standard induksjonskjemoterapi eller med lav risiko for AML (dvs. tidligere MDS, myeloproliferative syndromer, leukemi på grunn av cytotoksisk kjemoterapi for en annen tilstand, ugunstig cytogenetikk eller kompleks karyotype), eller alle personer > 70 år med ubehandlet AML. Akutt promyelocytisk leukemi (FAB M3) er utelukket

• Vennligst merk: tidligere intensiv induksjonsterapi for akutt leukemi er kun tillatt i fase I-delen av denne studien

  • KUN FASE I PORTSJON: Pasienter i alle aldre som ikke har mottatt mer enn ett tidligere forsøk på induksjonskjemoterapi (og kan ha mottatt behandlingskonsolidering), må ha kommet seg etter akutte toksisiteter av behandlingen og være >= 4 uker fra siste celledose. behandling; pasienter som tidligere har mottatt autolog eller allogen stamcelletransplantasjon er ikke kvalifisert; Pasienter kan ha mottatt 1 eller 2 sykluser med cytarabinbasert behandling som forsøk på induksjon.

• Fase II-del: Pasienter må ikke ha mottatt noen tidligere intensiv induksjonsterapi for AML.

  • Intensiv induksjon inkluderer standard induksjonskjemoterapi som 7 & 3, høydose cytarabin, mitoksantron-etoposid, lavdose subkutan cytarabin.

  • Tillatte "ikke-intensive" tidligere behandlinger for allerede eksisterende hematologiske tilstander (dvs. MDS, kronisk myelomonocytisk leukemi [CMML]) vil inkludere: hydroksyurea, thalidomid, hematopoietiske vekstfaktorer, Zarnestra, Lenalidomid, arsen, imatinib og suberkoylansteroider sure [SAHA]-hemmere; hydroksyurea tillates opptil 24 timer før behandlingsstart og for å kontrollere blodtellinger under den første syklusen av kjemoterapi etter at azacitidin er fullført; minst 4 uker må ha gått siden administrering av thalidomid, Zarnestra, Revlimid, arsen, SAHA-hemmere eller andre undersøkelsesmedisiner; minimum fem dager må ha gått siden administrering av vekstfaktorer

    • Tidligere cytotoksisk kjemoterapi for en annen tilstand behandlet med kurativ hensikt er tillatt forutsatt at det har gått minst 18 måneder mellom siste behandling og innrullering etter protokoll
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2
    • Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 1,5 ganger øvre normalgrense
    • Serumbilirubin =< 1,5x øvre normalgrense
    • Kreatinin =< 1,5x øvre normalgrense
    • Ingen utelukkelse for blodtellinger; på tidspunktet for behandlingsstart bør imidlertid hvite blodlegemer (WBC) være < 30 000/uL (kan kontrolleres med hydroksyurea)
    • Forventet levealder uten behandling på minst 12 uker
    • Pasienter med og uten FLT3-mutasjoner vil være kvalifisert til å delta
    • Pasienter må ha evne og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Eksklusjonskriterier

• Akutt promyelocytisk leukemi (FAB M3)
• Tidligere autolog eller allogen stamcelletransplantasjon
• Tidligere azacitidin, decitabin eller midostaurin
• Pasienter med kjent svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av midostaurin; pasienter med gastrisk bypass-operasjon er ekskludert
• Pasienter med annen kjent aktiv kreft (unntatt karsinom in situ), samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f. ukontrollert diabetes, lunge, kronisk nyresykdom, aktiv ukontrollert infeksjon)

• Kardiovaskulære kriterier vil ekskludere en pasient fra deltakelse i studien vil omfatte:

  • Screening elektrokardiogram (EKG) med en QTc > 450 msek;
  • Pasienter med medfødt lang QT-syndrom;
  • Anamnese eller tilstedeværelse av vedvarende ventrikkeltakykardi;
  • Enhver historie med ventrikkelflimmer eller torsades de pointes;
  • Bradykardi definert som hjertefrekvens (HR) < 50 bpm;
  • Høyre grenblokk + venstre fremre hemiblokk (bifascikulær blokk);
  • Pasienter med hjerteinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før oppstart av studiemedisin;
  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) New York (NY) Heart Association klasse III eller IV;
  • Pasienter med en ejeksjonsfraksjon =< 45 % vurdert ved multi gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) skanning innen 14 dager etter dag 1
  • Dårlig kontrollert hypertensjon
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor azacitidin, mannitol eller midostaurin
• Aktiv eller mistanke om leukemi i sentralnervesystemet (CNS).
• Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) sykdom eller aktiv viral hepatitt
• Pasienter med hepatitt B
• Pasienter med unormal røntgen av thorax og/eller lungeinfiltrat, inkludert de som mistenkes å være av smittsom opprinnelse; spesielt pasienter med opphør av kliniske symptomer på lungeinfeksjon, men med gjenværende lungeinfiltrater på røntgen av thorax, er ikke kvalifisert før lungeinfiltrater er fullstendig forsvunnet
• Gravide eller ammende kvinner
• Forbudte medisiner: PKC412 og dets to hovedmetabolitter kan ha et potensial for legemiddelinteraksjoner med P-gp-substrater og CYP3A4-hemmere og induktorer. En økt antikoagulerende effekt er observert hos pasienter behandlet med warfarin og midostaurin.
• Pasienter som har mottatt et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før dag 1

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder med midostaurinmedisinering. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet.

  • Kombinasjon av to av følgende (a+b eller a+c, eller b+c):

    1. Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktfrekvens
    2. Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    3. Barriereprevensjonsmetoder: Kondom eller okklusiv hette (membran eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille

Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar medikamenter og i 5 måneder etter avsluttet midostaurinmedisin. De bør ikke få barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.