Midostaurina e azacitidina nel trattamento di pazienti anziani con leucemia mieloide acuta

Criterio di inclusione

• I pazienti devono avere una prova istologica di LMA attiva al momento dell'arruolamento
• Porzione di fase I e II: soggetti di qualsiasi età con LMA non trattata, se non candidati alla chemioterapia di induzione standard o con LMA a basso rischio (es. precedente MDS, sindromi mieloproliferative, leucemia dovuta a chemioterapia citotossica per un'altra condizione, citogenetica avversa o cariotipo complesso) o qualsiasi soggetto di età > 70 anni con LMA non trattata. La leucemia promielocitica acuta (FAB M3) è esclusa

• Nota: la precedente terapia di induzione intensiva per la leucemia acuta è consentita solo nella parte di fase I di questo studio

  • SOLO PORZIONE DI FASE I: pazienti di qualsiasi età che hanno ricevuto non più di un precedente tentativo di chemioterapia di induzione (e possono aver ricevuto il consolidamento del trattamento), devono essersi ripresi dalle tossicità acute della terapia ed essere >= 4 settimane dall'ultima dose di citotossico trattamento; i pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche non sono ammissibili; i pazienti possono aver ricevuto 1 o 2 cicli di terapia a base di citarabina come tentativo di induzione.

• Porzione di fase II: i pazienti non devono aver ricevuto alcuna precedente terapia di induzione intensiva per AML.

  • L'induzione intensiva include la chemioterapia di induzione standard come 7 e 3, citarabina ad alto dosaggio, mitoxantrone-etoposide, citarabina sottocutanea a basso dosaggio.

  • I trattamenti precedenti "non intensivi" consentiti per condizioni ematologiche preesistenti (ad es. MDS, leucemia mielomonocitica cronica [CMML]) includeranno: idrossiurea, talidomide, fattori di crescita ematopoietici, Zarnestra, Lenalidomide, arsenico, Imatinib e corticosteroidi, suberoylanilide idrossamico inibitori dell'acido [SAHA]; l'idrossiurea è consentita fino a 24 ore prima dell'inizio del trattamento e per controllare la conta ematica durante il primo ciclo di chemioterapia dopo il completamento dell'azacitidina; devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla somministrazione di talidomide, Zarnestra, Revlimid, arsenico, inibitori SAHA o qualsiasi farmaco sperimentale; devono essere trascorsi almeno cinque giorni dalla somministrazione dei fattori di crescita

    • È consentita una precedente chemioterapia citotossica per un'altra condizione trattata con intento curativo, a condizione che siano trascorsi almeno 18 mesi tra l'ultimo trattamento e l'arruolamento nel protocollo
    • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) = < 1,5 volte i limiti superiori della norma
    • Bilirubina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma
    • Creatinina = < 1,5 volte il limite superiore del normale
    • Nessuna esclusione per emocromo; tuttavia, al momento dell'inizio del trattamento, i globuli bianchi (WBC) devono essere < 30.000/uL (possono essere controllati con idrossiurea)
    • Aspettativa di vita senza trattamento di almeno 12 settimane
    • I pazienti con e senza mutazioni FLT3 potranno partecipare
    • I pazienti devono avere la capacità e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione

• Leucemia promielocitica acuta (FAB M3)
• Pregresso trapianto autologo o allogenico di cellule staminali
• Precedente azacitidina, decitabina o midostaurina
• Pazienti con compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di midostaurina; sono esclusi i pazienti sottoposti a intervento di bypass gastrico
• Pazienti con qualsiasi altro tumore attivo noto (ad eccezione del carcinoma in situ), condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. diabete non controllato, malattia polmonare, renale cronica, infezione attiva non controllata)

• I criteri cardiovascolari che escluderanno un paziente dalla partecipazione allo studio includeranno:

  • Elettrocardiogramma di screening (ECG) con un QTc > 450 msec;
  • Pazienti con sindrome congenita del QT lungo;
  • Storia o presenza di tachicardia ventricolare sostenuta;
  • Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsioni di punta;
  • Bradicardia definita come frequenza cardiaca (HR) < 50 bpm;
  • blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare);
  • Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile <6 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio;
  • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) New York (NY) Heart Association classe III o IV;
  • Pazienti con una frazione di eiezione = < 45% valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) entro 14 giorni dal giorno 1
  • Ipertensione mal controllata
• Allergia o ipersensibilità nota all'azacitidina, al mannitolo o alla midostaurina
• Attivo o sospetto di leucemia del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti con malattia da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite virale attiva
• Pazienti con epatite B
• Pazienti con una radiografia del torace anormale e/o qualsiasi infiltrato polmonare compresi quelli sospettati di essere di origine infettiva; in particolare, i pazienti con risoluzione dei sintomi clinici dell'infezione polmonare ma con infiltrati polmonari residui alla RX torace non sono idonei fino a quando gli infiltrati polmonari non si sono completamente risolti
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Farmaci proibiti: PKC412 e i suoi due principali metaboliti possono avere un potenziale di interazioni farmaco-farmaco con substrati della P-gp e inibitori del CYP3A4 e induttori. Nei pazienti trattati con warfarin e midostaurina è stato osservato un aumento dell'effetto anticoagulante.
• Pazienti che hanno ricevuto qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima del giorno 1

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi di trattamento con midostaurina. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto.

  • Combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b o a+c o b+c):

    1. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o altre forme di contraccezione ormonale di efficacia comparabile (tasso di fallimento
    2. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
    3. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o tappo occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida

In caso di utilizzo di contraccettivi orali, le donne devono essere state stabili sulla stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Non dovrebbero generare un figlio in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.