Midostaurin és azacitidin az akut mielogén leukémiában szenvedő idős betegek kezelésében

Befogadási kritériumok

• A betegeknek szövettani igazolással kell rendelkezniük az aktív AML-ről a felvétel időpontjában
• Fázis I. és II. rész: Bármilyen életkorú, kezeletlen AML-ben szenvedő alanyok, ha nem jelöltek standard indukciós kemoterápiára, vagy alacsony kockázatú AML (pl. megelőző MDS, mieloproliferatív szindrómák, más állapot citotoxikus kemoterápia miatti leukémia, káros citogenetika vagy összetett kariotípus), vagy bármely 70 év feletti, kezeletlen AML-ben szenvedő alany. Az akut promielocitás leukémia (FAB M3) kizárt

• Kérjük, vegye figyelembe: az akut leukémia előzetes intenzív indukciós terápiája csak a vizsgálat I. fázisában megengedett

  • CSAK I. FÁZIS RÉSZ: Bármely életkorú betegeknek, akik csak egy korábbi kísérletben részesültek indukciós kemoterápiában (és kaphattak konszolidációs kezelést), fel kell gyógyulniuk a terápia akut toxicitásaiból, és legalább 4 héttel az utolsó citotoxikus adag beadása után kezelés; nem jogosultak a korábban autológ vagy allogén őssejt-transzplantáción átesett betegek; a betegek 1 vagy 2 ciklus citarabin-alapú terápiát kaphattak indukciós kísérletként.

• II. fázisú rész: A betegek nem részesültek előzetesen intenzív indukciós kezelésben az AML miatt.

  • Az intenzív indukció magában foglalja a standard indukciós kemoterápiát, mint például a 7 és 3, nagy dózisú citarabint, mitoxantron-etopozidot, kis dózisú szubkután citarabint.

  • Meglévő hematológiai állapotok (azaz MDS, krónikus myelomonocytás leukémia [CMML]) engedélyezett „nem intenzív” előzetes kezelései a következők: hidroxi-karbamid, talidomid, hematopoietikus növekedési faktorok, Zarnestra, lenalidomid, arzén, imatinib és kortikoszteroidok, szub-hidroeroa-lanszteroidok sav [SAHA] inhibitorok; A hidroxi-karbamid a kezelés megkezdése előtt legfeljebb 24 órával, valamint a vérkép ellenőrzése a kemoterápia első ciklusában az azacitidin befejezése után megengedett; legalább 4 hétnek el kell telnie a talidomid, a Zarnestra, a Revlimid, az arzén, a SAHA-gátlók vagy bármely vizsgálati gyógyszer beadása óta; legalább öt napnak el kell telnie a növekedési faktorok beadása óta

    • Korábbi citotoxikus kemoterápia más, gyógyító szándékkal kezelt állapot esetén megengedett, feltéve, hogy legalább 18 hónap telt el az utolsó kezelés és a protokollba való felvétel között
    • Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-2
    • Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) = a normálérték felső határának 1,5-szerese
    • A szérum bilirubin értéke a normálérték felső határának 1,5-szerese
    • Kreatinin = a normálérték felső határának 1,5-szerese
    • Nincs kizárás a vérkép tekintetében; azonban a kezelés megkezdésekor a fehérvérsejtszámnak <30 000/uL-nak kell lennie (hidroxi-karbamiddal szabályozható)
    • Kezelés nélkül várható élettartam legalább 12 hét
    • Az FLT3 mutációval rendelkező és nem rendelkező betegek jogosultak a részvételre
    • A betegeknek képesnek és hajlandónak kell lenniük egy írásos beleegyező nyilatkozat aláírására

Kizárási kritériumok

• Akut promielocitás leukémia (FAB M3)
• Korábbi autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció
• Előzetes azacitidin, decitabin vagy midostaurin
• Azok a betegek, akiknél a gasztrointesztinális (GI) funkció ismert károsodott vagy olyan GI-betegségben szenvednek, amely jelentősen megváltoztathatja a midostaurin felszívódását; gyomor bypass műtéten átesett betegek kizártak
• Bármilyen más ismert aktív rákban szenvedő betegek (kivéve in-situ carcinoma), egyidejűleg súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapot (pl. kontrollálatlan cukorbetegség, tüdőgyulladás, krónikus vesebetegség, aktív, kontrollálatlan fertőzés)

• A kardiovaszkuláris kritériumok, amelyek kizárják a pácienst a vizsgálatban való részvételből, a következők:

  • Szűrő elektrokardiogram (EKG) QTc > 450 msec;
  • Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek;
  • Tartós kamrai tachycardia anamnézisében vagy jelenléte;
  • Bármilyen kamrafibrilláció vagy torsades de pointes anamnézisében;
  • Bradycardia, mint 50 bpm alatti pulzusszám (HR) definiálva;
  • Jobb köteg ágblokk + bal elülső hemiblokk (bifascicularis blokk);
  • Szívinfarktusban vagy instabil anginában szenvedő betegek < 6 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt;
  • Pangásos szívelégtelenség (CHF) New York (NY) Heart Association III. vagy IV. osztálya;
  • Azok a betegek, akiknek az ejekciós frakciója < 45%, az 1. nap 14. napját követő 14 napon belül többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echokardiogrammal (ECHO) vizsgálva
  • Rosszul szabályozott magas vérnyomás
• Ismert allergia vagy túlérzékenység azacitidinre, mannitra vagy midostaurinra
• A központi idegrendszeri (CNS) leukémia aktív vagy gyanúja
• Humán immunhiány vírus (HIV) betegségben vagy aktív vírusos hepatitisben szenvedő betegek
• Hepatitis B-ben szenvedő betegek
• Betegek, akiknél rendellenes mellkasröntgen és/vagy tüdőbeszűrődés van, beleértve azokat is, akiknél feltételezhető, hogy fertőző eredetűek; különösen azok a betegek, akiknél a tüdőfertőzés klinikai tünetei enyhültek, de a mellkasröntgenen visszamaradt tüdőinfiltrátumokkal, nem alkalmasak mindaddig, amíg a tüdőbeszűrődések teljesen megszűntek.
• Terhes vagy szoptató nők
• Tiltott gyógyszerek: A PKC412 és két fő metabolitja potenciálisan gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásba léphet P-gp szubsztrátokkal és CYP3A4 inhibitorokkal és induktorokkal. A warfarinnal és midostaurinnal kezelt betegeknél fokozott véralvadásgátló hatást figyeltek meg.
• Azok a betegek, akik az 1. napot megelőző 30 napon belül bármilyen vizsgálati szert kaptak

• Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás és a midostaurin gyógyszeres kezelés 3 hónapja alatt. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie.

  • A következők bármelyikének kombinációja (a+b vagy a+c vagy b+c):

    1. Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formáinak alkalmazása, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (sikertelenségi arány
    2. Méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése
    3. A fogamzásgátlás akadályozó módszerei: óvszer vagy okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/hüvelykúppal

Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben, és 5 hónapig a midostaurin gyógyszeres kezelés abbahagyása után. Ebben az időszakban nem szabad gyermeket vállalniuk. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.