Midostaurina e azacitidina no tratamento de pacientes idosos com leucemia mielóide aguda

Critério de inclusão

• Os pacientes devem ter prova histológica de LMA ativa no momento da inscrição
• Fase I e II: Indivíduos de qualquer idade com LMA não tratada, se não forem candidatos à quimioterapia de indução padrão ou com LMA de baixo risco (ou seja, MDS precedente, síndromes mieloproliferativas, leucemia devido a quimioterapia citotóxica para outra condição, citogenética adversa ou cariótipo complexo) ou qualquer indivíduo > 70 anos de idade com LMA não tratada. Leucemia promielocítica aguda (FAB M3) é excluída

• Observação: a terapia de indução intensiva prévia para leucemia aguda é permitida apenas na parte da fase I deste estudo

  • APENAS PARTE DA FASE I: Pacientes de qualquer idade que não receberam mais de uma tentativa anterior de quimioterapia de indução (e podem ter recebido consolidação do tratamento), devem ter se recuperado de toxicidades agudas da terapia e estar >= 4 semanas desde a última dose de citotóxico tratamento; pacientes que receberam transplante autólogo ou alogênico de células-tronco não são elegíveis; os pacientes podem ter recebido 1 ou 2 ciclos de terapia baseada em citarabina como tentativa de indução.

• Parte da Fase II: Os pacientes não devem ter recebido nenhuma terapia de indução intensiva anterior para LMA.

  • A indução intensiva inclui quimioterapia de indução padrão, como 7 e 3, citarabina de alta dose, mitoxantrona-etoposida, citarabina subcutânea de baixa dose.

  • Os tratamentos anteriores "não intensivos" permitidos para condições hematológicas pré-existentes (ou seja, MDS, leucemia mielomonocítica crônica [CMML]) incluirão: hidroxiureia, talidomida, fatores de crescimento hematopoiéticos, Zarnestra, lenalidomida, arsênico, imatinibe e corticosteróides, suberoilanilida hidroxâmico inibidores de ácido [SAHA]; a hidroxiureia é permitida até 24 horas antes do início do tratamento e para controlar o hemograma durante o primeiro ciclo de quimioterapia após o término da azacitidina; um mínimo de 4 semanas deve ter decorrido desde a administração de talidomida, Zarnestra, Revlimid, arsênico, inibidores de SAHA ou qualquer medicamento experimental; um mínimo de cinco dias deve ter decorrido desde a administração de fatores de crescimento

    • Quimioterapia citotóxica anterior para outra condição tratada com intenção curativa é permitida desde que tenham decorrido pelo menos 18 meses entre o último tratamento e a inscrição no protocolo
    • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) = < 1,5 vezes os limites superiores do normal
    • Bilirrubina sérica =< 1,5x limite superior do normal
    • Creatinina = < 1,5x limite superior do normal
    • Nenhuma exclusão para hemogramas; no entanto, no momento do início do tratamento, os glóbulos brancos (WBC) devem ser < 30.000/uL (pode ser controlado com hidroxiureia)
    • Expectativa de vida sem tratamento de pelo menos 12 semanas
    • Pacientes com e sem mutações FLT3 serão elegíveis para participar
    • Os pacientes devem ter a capacidade e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão

• Leucemia promielocítica aguda (FAB M3)
• Transplante de células-tronco autólogo ou alogênico prévio
• Anteriormente azacitidina, decitabina ou midostaurina
• Pacientes com comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de midostaurina; pacientes com cirurgia de bypass gástrico são excluídos
• Pacientes com qualquer outro câncer ativo conhecido (exceto carcinoma in situ), condição médica grave e/ou descontrolada concomitante (por exemplo, diabetes não controlada, doença pulmonar, doença renal crônica, infecção ativa não controlada)

• Os critérios cardiovasculares excluirão um paciente da participação no estudo e incluirão:

  • Eletrocardiograma (ECG) de triagem com QTc > 450 ms;
  • Pacientes com síndrome do QT longo congênito;
  • História ou presença de taquicardia ventricular sustentada;
  • Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsades de pointes;
  • Bradicardia definida como frequência cardíaca (FC) < 50 bpm;
  • Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular);
  • Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável < 6 meses antes de iniciar o medicamento do estudo;
  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) New York (NY) Heart Association classe III ou IV;
  • Pacientes com fração de ejeção = < 45% avaliados por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) dentro de 14 dias do dia 1
  • Hipertensão mal controlada
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida à azacitidina, manitol ou midostaurina
• Ativa ou suspeita de leucemia do sistema nervoso central (SNC)
• Pacientes com doença pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite viral ativa
• Pacientes com hepatite B
• Pacientes com radiografia de tórax anormal e/ou qualquer infiltrado pulmonar, inclusive aqueles com suspeita de origem infecciosa; em particular, pacientes com resolução dos sintomas clínicos de infecção pulmonar, mas com infiltrados pulmonares residuais na radiografia de tórax, não são elegíveis até que os infiltrados pulmonares estejam completamente resolvidos
• Mulheres grávidas ou lactantes
• Medicamentos proibidos: PKC412 e seus dois principais metabólitos podem ter um potencial de interações medicamentosas com substratos de P-gp e inibidores de CYP3A4 e indutores. Um aumento do efeito anticoagulante foi observado em pacientes tratados com varfarina e midostaurina.
• Pacientes que receberam qualquer agente experimental dentro de 30 dias antes do dia 1

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses de medicação com midostaurina. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para indivíduos do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse indivíduo.

  • Combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c, ou b+c):

    1. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha
    2. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
    3. Métodos de barreira de contracepção: Preservativo ou capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida

Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres devem estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 5 meses após interromper a medicação com midostaurina. Eles não devem ser pais de uma criança neste período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.