Midostaurina y azacitidina en el tratamiento de pacientes ancianos con leucemia mielógena aguda

Criterios de inclusión

• Los pacientes deben tener prueba histológica de AML activa al momento de la inscripción
• Porción de fase I y II: Sujetos de cualquier edad con LMA no tratada, si no son candidatos para la quimioterapia de inducción estándar o con LMA de alto riesgo (es decir, MDS anterior, síndromes mieloproliferativos, leucemia debida a quimioterapia citotóxica por otra afección, citogenética adversa o cariotipo complejo), o cualquier sujeto > 70 años de edad con LMA no tratada. Se excluye la leucemia promielocítica aguda (FAB M3)

• Tenga en cuenta: la terapia de inducción intensiva anterior para la leucemia aguda solo se permite en la parte de la fase I de este estudio

  • SOLO PORCIÓN DE LA FASE I: Los pacientes de cualquier edad que no hayan recibido más de un intento previo de quimioterapia de inducción (y pueden haber recibido la consolidación del tratamiento), deben haberse recuperado de las toxicidades agudas de la terapia y estar >= 4 semanas desde la última dosis de citotóxico. tratamiento; los pacientes que hayan recibido un trasplante de células madre autólogo o alogénico previo no son elegibles; los pacientes pueden haber recibido 1 o 2 ciclos de terapia basada en citarabina como intento de inducción.

• Parte de la fase II: los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia de inducción intensiva previa para la AML.

  • La inducción intensiva incluye quimioterapia de inducción estándar como 7 y 3, citarabina en dosis altas, mitoxantrona-etopósido, citarabina subcutánea en dosis bajas.

  • Los tratamientos previos "no intensivos" permitidos para afecciones hematológicas preexistentes (es decir, MDS, leucemia mielomonocítica crónica [CMML]) incluirán: hidroxiurea, talidomida, factores de crecimiento hematopoyético, Zarnestra, lenalidomida, arsénico, imatinib y corticosteroides, suberoylanilida hidroxámica inhibidores de ácido [SAHA]; se permite la hidroxiurea hasta 24 horas antes de iniciar el tratamiento y para controlar los recuentos sanguíneos durante el primer ciclo de quimioterapia después de que se haya completado la azacitidina; debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas desde la administración de talidomida, Zarnestra, Revlimid, arsénico, inhibidores de SAHA o cualquier medicamento en investigación; debe haber transcurrido un mínimo de cinco días desde la administración de factores de crecimiento

    • Se permite la quimioterapia citotóxica previa para otra afección tratada con intención curativa siempre que hayan transcurrido al menos 18 meses entre el último tratamiento y la inscripción en el protocolo.
    • Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
    • Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) = < 1,5 veces los límites superiores de lo normal
    • Bilirrubina sérica = < 1,5 veces el límite superior de lo normal
    • Creatinina =< 1,5x límite superior de lo normal
    • Sin exclusión para hemogramas; sin embargo, al momento de iniciar el tratamiento, los glóbulos blancos (WBC) deben ser < 30,000/uL (puede controlarse con hidroxiurea)
    • Esperanza de vida sin tratamiento de al menos 12 semanas
    • Los pacientes con y sin mutaciones FLT3 serán elegibles para participar
    • Los pacientes deben tener la capacidad y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión

• Leucemia promielocítica aguda (FAB M3)
• Trasplante previo de células madre autólogo o alogénico
• Azacitidina, decitabina o midostaurina previas
• Pacientes con deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de midostaurina; Se excluyen los pacientes con cirugía de bypass gástrico.
• Pacientes con cualquier otro cáncer activo conocido (excepto carcinoma in situ), afección médica grave y/o no controlada concurrente (p. diabetes no controlada, enfermedad pulmonar, renal crónica, infección activa no controlada)

• Los criterios cardiovasculares que excluirán a un paciente de la participación en el estudio incluirán:

  • Electrocardiograma (ECG) de detección con QTc > 450 mseg;
  • Pacientes con síndrome de QT largo congénito;
  • Antecedentes o presencia de taquicardia ventricular sostenida;
  • Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsades de pointes;
  • Bradicardia definida como frecuencia cardíaca (FC) < 50 lpm;
  • Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular);
  • Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable < 6 meses antes de comenzar el fármaco del estudio;
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF) New York (NY) Heart Association clase III o IV;
  • Pacientes con una fracción de eyección = < 45 % evaluada mediante escaneo de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) dentro de los 14 días del día 1
  • Hipertensión mal controlada
• Alergia conocida o hipersensibilidad a la azacitidina, manitol o midostaurina
• Activa o sospecha de leucemia del sistema nervioso central (SNC)
• Pacientes con enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis viral activa
• Pacientes con hepatitis B
• Pacientes con una radiografía de tórax anormal y/o cualquier infiltrado pulmonar, incluidos aquellos con sospecha de origen infeccioso; en particular, los pacientes con resolución de los síntomas clínicos de infección pulmonar pero con infiltrados pulmonares residuales en la radiografía de tórax no son elegibles hasta que los infiltrados pulmonares se hayan resuelto por completo.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Medicamentos prohibidos: PKC412 y sus dos metabolitos principales pueden tener un potencial de interacciones farmacológicas con sustratos de P-gp e inhibidores e inductores de CYP3A4. Se ha observado un aumento del efecto anticoagulante en pacientes tratados con warfarina y midostaurina.
• Pacientes que han recibido cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores al día 1

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 3 meses de medicación con midostaurina. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese sujeto.

  • Combinación de dos cualquiera de los siguientes (a+b o a+c, o b+c):

    1. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de fracaso
    2. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    3. Métodos anticonceptivos de barrera: Condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida

En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deben haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio Hombres sexualmente activos, a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 5 meses después de suspender la medicación con midostaurina. No deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.