Midostauriini ja atsasitidiini hoidettaessa iäkkäitä potilaita, joilla on akuutti myelooinen leukemia

Sisällyttämiskriteerit

• Potilailla on oltava histologinen todiste aktiivisesta AML:stä ilmoittautumisen yhteydessä
• Vaiheen I ja II osa: kaiken ikäiset kohteet, joilla on hoitamaton AML, jos ne eivät ole ehdokkaita tavanomaiseen induktiokemoterapiaan tai joilla on pieni riski AML (ts. edeltävä MDS, myeloproliferatiiviset oireyhtymät, toisen sairauden sytotoksisesta kemoterapiasta johtuva leukemia, haitallinen sytogenetiikka tai monimutkainen karyotyyppi) tai yli 70-vuotiaat henkilöt, joilla on hoitamaton AML. Akuutti promyelosyyttinen leukemia (FAB M3) on suljettu pois

• Huomaa: aiempi intensiivinen induktiohoito akuuttiin leukemiaan on sallittu vain tämän tutkimuksen vaiheen I osassa

  • VAIN VAIHE I OSA: Minkä tahansa ikäisten potilaiden, jotka ovat saaneet enintään yhden aiempaa induktiokemoterapiayritystä (ja ovat saaneet hoidon konsolidointia), on täytynyt toipua hoidon akuutista toksisuudesta ja olla yli 4 viikkoa viimeisestä sytotoksisen annoksesta hoito; potilaat, joille on aiemmin tehty autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto, eivät ole kelvollisia; potilaat ovat saattaneet saada 1 tai 2 sytarabiinipohjaista hoitojaksoa induktioyrityksenä.

• Vaiheen II osa: Potilaat eivät saa olla aiemmin saaneet intensiivistä AML-induktiohoitoa.

  • Intensiiviseen induktioon sisältyy standardi induktiokemoterapia, kuten 7 & 3, suuri annos sytarabiinia, mitoksantroni-etoposidi, pieniannoksinen ihonalainen sytarabiini.

  • Sallittuja "ei-intensiivisiä" aikaisempia hoitoja olemassa oleville hematologisille sairauksille (eli MDS, krooninen myelomonosyyttinen leukemia [CMML]) ovat: hydroksiurea, talidomidi, hematopoieettiset kasvutekijät, Zarnestra, lenalidomidi, arseeni, imatinibi ja kortikosteroidi-subhydroeroylansteroidit happo [SAHA] estäjät; hydroksiurea on sallittu 24 tuntia ennen hoidon aloittamista ja verenkuvan kontrolloimiseksi ensimmäisen kemoterapiajakson aikana atsasitidiinihoidon päätyttyä; vähintään 4 viikkoa on kulunut talidomidin, Zarnestran, Revlimidin, arseenin, SAHA-estäjien tai minkä tahansa tutkimuslääkkeen antamisesta; vähintään viisi päivää on kulunut kasvutekijöiden antamisesta

    • Aiempi sytotoksinen kemoterapia toisessa parantavassa tarkoituksessa hoidetussa sairaudessa on sallittu, jos viimeisen hoidon ja tutkimussuunnitelmaan ilmoittautumisen välillä on kulunut vähintään 18 kuukautta
    • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) = < 1,5 kertaa normaalin yläraja
    • Seerumin bilirubiini = < 1,5x normaalin yläraja
    • Kreatiniini = < 1,5x normaalin yläraja
    • Ei poissulkemista veriarvoihin; Kuitenkin hoidon aloitushetkellä valkosolujen (WBC) tulee olla < 30 000/uL (voidaan hallita hydroksiurealla)
    • Elinajanodote ilman hoitoa vähintään 12 viikkoa
    • Potilaat, joilla on ja joilla ei ole FLT3-mutaatioita, voivat osallistua
    • Potilailla tulee olla kyky ja halu allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit

• Akuutti promyelosyyttinen leukemia (FAB M3)
• Aiempi autologinen tai allogeeninen kantasolusiirto
• Aikaisempi atsasitidiini, desitabiini tai midostauriini
• Potilaat, joilla tiedetään olevan maha-suolikanavan (GI) vajaatoiminta tai maha-suolikanavan sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa midostauriinin imeytymistä; potilaat, joille on tehty mahalaukun ohitusleikkaus, suljetaan pois
• Potilaat, joilla on jokin muu tunnettu aktiivinen syöpä (paitsi karsinooma in situ), samanaikainen vakava ja/tai hallitsematon sairaus (esim. hallitsematon diabetes, keuhkosyöpä, krooninen munuaissairaus, aktiivinen hallitsematon infektio)

• Kardiovaskulaariset kriteerit, jotka sulkevat potilaan osallistumisen tutkimukseen, sisältävät:

  • seulontasähkökardiogrammi (EKG), kun QTc > 450 ms;
  • Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä;
  • Pitkään jatkunut kammiotakykardia historiassa tai olemassaolo;
  • Mikä tahansa historia kammiovärinä tai torsades de pointes;
  • Bradykardia määritellään sykkeeksi (HR) < 50 bpm;
  • Oikean nipun haarakatkos + vasen anteriorinen hemiblock (kaksifaskikulaarinen tukos);
  • Potilaat, joilla on sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris < 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista;
  • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF) New York (NY) Heart Associationin luokka III tai IV;
  • Potilaat, joiden ejektiofraktio = < 45 % mitattuna moniporttikuvauksella (MUGA) tai sydämen kaikukuvauksella (ECHO) 14 päivän sisällä päivästä 1
  • Huonosti hallittu verenpainetauti
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys atsasitidiinille, mannitolille tai midostauriinille
• Aktiivinen keskushermoston (CNS) leukemia tai epäillään sitä
• Potilaat, joilla on ihmisen immuunikatovirus (HIV) -tauti tai aktiivinen virushepatiitti
• Potilaat, joilla on hepatiitti B
• Potilaat, joilla on epänormaali rintakehän röntgenkuva ja/tai mikä tahansa keuhkoinfiltraatti, mukaan lukien ne, joiden epäillään olevan tarttuvaa alkuperää; etenkään potilaat, joiden keuhkoinfektion kliiniset oireet ovat hävinneet, mutta joilla on keuhkoinfiltraatteja rintakehän röntgenkuvassa, eivät ole kelvollisia ennen kuin keuhkoinfiltraatit ovat hävinneet kokonaan
• Raskaana oleville tai imettäville naisille
• Kielletyt lääkkeet: PKC412:lla ja sen kahdella päämetaboliitilla saattaa olla potentiaalisia lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia P-gp-substraattien ja CYP3A4-estäjien ja indusoijien kanssa. Lisääntynyt antikoagulanttivaikutus on havaittu potilailla, joita on hoidettu varfariinilla ja midostauriinilla.
• Potilaat, jotka ovat saaneet mitä tahansa tutkimusainetta 30 päivän sisällä ennen päivää 1

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun ja 3 kuukauden midostauriinilääkityksen aikana. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Naispuolisten koehenkilöiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani.

  • Minkä tahansa kahden seuraavista yhdistelmä (a+b tai a+c tai b+c):

    1. Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti
    2. Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    3. Esteehkäisymenetelmät: Kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa

Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten tulee olla vakaasti käyttäneet samaa pilleriä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 5 kuukautta midostauriinilääkityksen lopettamisen jälkeen. He eivät saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.