Midostauryna i azacytydyna w leczeniu pacjentów w podeszłym wieku z ostrą białaczką szpikową

Kryteria przyjęcia

• Pacjenci muszą mieć histologiczne potwierdzenie aktywnej AML w momencie rejestracji
• Część fazy I i II: Pacjenci w każdym wieku z nieleczoną AML, jeśli nie kandydaci do standardowej chemioterapii indukcyjnej lub pacjenci z AML niskiego ryzyka (tj. przed MDS, zespoły mieloproliferacyjne, białaczka spowodowana chemioterapią cytotoksyczną z powodu innego schorzenia, niekorzystna cytogenetyka lub złożony kariotyp) lub jakikolwiek pacjent w wieku > 70 lat z nieleczoną AML. Wyklucza się ostrą białaczkę promielocytową (FAB M3).

• Uwaga: wcześniejsza intensywna terapia indukcyjna ostrej białaczki jest dozwolona tylko w fazie I części tego badania

  • TYLKO FAZA I PORCJA: Pacjenci w każdym wieku, którzy otrzymali wcześniej nie więcej niż jedną próbę chemioterapii indukcyjnej (i mogli otrzymać leczenie konsolidujące), muszą ustąpić po ostrej toksyczności leczenia i minąć >= 4 tygodnie od ostatniej dawki leku cytotoksycznego leczenie; pacjenci, którzy otrzymali wcześniej autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, nie kwalifikują się; pacjenci mogli otrzymać 1 lub 2 cykle terapii opartej na cytarabinie jako próbę indukcji.

• Część fazy II: Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać żadnej intensywnej terapii indukcyjnej z powodu AML.

  • Intensywna indukcja obejmuje standardową chemioterapię indukcyjną, taką jak 7 i 3, duża dawka cytarabiny, mitoksantron-etopozyd, mała dawka podskórnej cytarabiny.

  • Dozwolone „nieintensywne” wcześniejsze leczenie istniejących chorób hematologicznych (tj. MDS, przewlekła białaczka mielomonocytowa [CMML]) obejmuje: hydroksymocznik, talidomid, hematopoetyczne czynniki wzrostu, Zarnestra, lenalidomid, arsen, imatynib i kortykosteroidy, suberoiloanilid hydroksamowy inhibitory kwasu [SAHA]; hydroksymocznik można stosować do 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia oraz w celu kontroli morfologii krwi podczas pierwszego cyklu chemioterapii po zakończeniu azacytydyny; muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od podania talidomidu, Zarnestry, Revlimidu, arsenu, inhibitorów SAHA lub jakiegokolwiek badanego leku; od podania czynników wzrostu musi upłynąć co najmniej pięć dni

    • Dozwolona jest wcześniejsza chemioterapia cytotoksyczna w innym schorzeniu leczonym z zamiarem wyleczenia, pod warunkiem że upłynęło co najmniej 18 miesięcy między ostatnim leczeniem a włączeniem do protokołu
    • Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 1,5-krotność górnej granicy normy
    • Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5x górna granica normy
    • Kreatynina =< 1,5x górna granica normy
    • Brak wykluczenia morfologii krwi; jednak w momencie rozpoczęcia leczenia liczba białych krwinek (WBC) powinna wynosić < 30 000/ul (można kontrolować za pomocą hydroksymocznika)
    • Oczekiwana długość życia bez leczenia co najmniej 12 tygodni
    • Pacjenci z mutacjami FLT3 i bez mutacji będą kwalifikować się do udziału
    • Pacjenci muszą mieć możliwość i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody

Kryteria wyłączenia

• Ostra białaczka promielocytowa (FAB M3)
• Wcześniejszy autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Wcześniejsza azacytydyna, decytabina lub midostauryna
• Pacjenci ze stwierdzonymi zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobami przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie midostauryny; pacjenci po operacji pomostowania żołądka są wykluczeni
• Pacjenci z innym znanym czynnym nowotworem (z wyjątkiem raka in situ), współistniejącym ciężkim i (lub) niekontrolowanym stanem chorobowym (np. niekontrolowana cukrzyca, płuca, przewlekła choroba nerek, aktywne niekontrolowane zakażenie)

• Kryteria sercowo-naczyniowe wykluczające pacjenta z udziału w badaniu będą obejmowały:

  • Elektrokardiogram przesiewowy (EKG) z odstępem QTc > 450 ms;
  • Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego QT;
  • Historia lub obecność utrzymującego się częstoskurczu komorowego;
  • Jakakolwiek historia migotania komór lub torsades de pointes;
  • Bradykardia zdefiniowana jako częstość akcji serca (HR) < 50 uderzeń na minutę;
  • Blok prawej odnogi pęczka Hisa + blok przedniej lewej połowicy (blok dwuwiązkowy);
  • Pacjenci z zawałem mięśnia sercowego lub niestabilną dusznicą bolesną < 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku;
  • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) wg New York (NY) Heart Association klasy III lub IV;
  • Pacjenci z frakcją wyrzutową =< 45% ocenianą za pomocą skanu wielobramkowego (MUGA) lub skanu echokardiogramu (ECHO) w ciągu 14 dni od dnia 1.
  • Źle kontrolowane nadciśnienie
• Znana alergia lub nadwrażliwość na azacytydynę, mannitol lub midostaurynę
• Aktywna lub podejrzenie białaczki ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
• Pacjenci z chorobą związaną z ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynnym wirusowym zapaleniem wątroby
• Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu B
• Pacjenci z nieprawidłowym zdjęciem rentgenowskim klatki piersiowej i/lub jakimkolwiek naciekiem w płucach, w tym z podejrzeniem pochodzenia zakaźnego; w szczególności pacjenci, u których objawy kliniczne infekcji płuc ustąpiły, ale z pozostałymi naciekami w płucach na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej, nie kwalifikują się do całkowitego ustąpienia nacieków w płucach
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Leki zabronione: PKC412 i jego dwa główne metabolity mogą potencjalnie wchodzić w interakcje lek-lek z substratami P-gp oraz inhibitorami i induktorami CYP3A4. U pacjentów leczonych warfaryną i midostauryną obserwowano nasilone działanie przeciwzakrzepowe.
• Pacjenci, którzy otrzymali jakikolwiek badany środek w ciągu 30 dni przed dniem 1

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące leczenia midostauryną. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tego pacjenta.

  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

    1. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia
    2. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    3. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym

W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku i przez 5 miesięcy po zaprzestaniu przyjmowania midostauryny. Nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny.