Midostaurin und Azacitidin bei der Behandlung älterer Patienten mit akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung einen histologischen Nachweis einer aktiven AML haben
• Teil der Phasen I und II: Personen jeden Alters mit unbehandelter AML, sofern keine Kandidaten für eine Standard-Induktions-Chemotherapie oder mit AML mit geringem Risiko (d. h. vorausgehendes MDS, myeloproliferative Syndrome, Leukämie aufgrund einer zytotoxischen Chemotherapie für eine andere Erkrankung, ungünstige Zytogenetik oder komplexer Karyotyp) oder alle Personen > 70 Jahre mit unbehandelter AML. Akute Promyelozytenleukämie (FAB M3) ist ausgeschlossen

• Bitte beachten Sie: Eine vorherige intensive Induktionstherapie bei akuter Leukämie ist nur im Phase-I-Teil dieser Studie erlaubt

  • NUR PHASE I TEIL: Patienten jeden Alters, die nicht mehr als einen vorherigen Versuch einer Induktionschemotherapie erhalten haben (und möglicherweise eine Behandlungskonsolidierung erhalten haben), müssen sich von akuten Toxizitäten der Therapie erholt haben und >= 4 Wochen seit der letzten zytotoxischen Dosis vergangen sein Behandlung; Patienten, die zuvor eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt; Patienten haben möglicherweise 1 oder 2 Zyklen einer auf Cytarabin basierenden Therapie als Induktionsversuch erhalten.

• Phase-II-Teil: Die Patienten dürfen zuvor keine intensive Induktionstherapie gegen AML erhalten haben.

  • Intensive Induktion umfasst Standard-Induktions-Chemotherapie wie 7 & 3, hochdosiertes Cytarabin, Mitoxantron-Etoposid, niedrig dosiertes subkutanes Cytarabin.

  • Zulässige „nicht intensive“ vorherige Behandlungen für vorbestehende hämatologische Erkrankungen (d. h. MDS, chronische myelomonozytäre Leukämie [CMML]) umfassen: Hydroxyharnstoff, Thalidomid, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Zarnestra, Lenalidomid, Arsen, Imatinib und Kortikosteroide, Suberoylanilidhydroxam Säure [SAHA]-Hemmer; Hydroxyharnstoff ist bis zu 24 Stunden vor Beginn der Behandlung und zur Kontrolle des Blutbildes während des ersten Zyklus der Chemotherapie nach Abschluss der Azacitidin-Behandlung erlaubt; seit der Verabreichung von Thalidomid, Zarnestra, Revlimid, Arsen, SAHA-Hemmern oder anderen Prüfmedikamenten müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein; seit der Verabreichung der Wachstumsfaktoren müssen mindestens fünf Tage vergangen sein

    • Eine vorherige zytotoxische Chemotherapie für eine andere Erkrankung, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, ist zulässig, sofern zwischen der letzten Behandlung und der Aufnahme in das Protokoll mindestens 18 Monate vergangen sind
    • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 1,5-fache Obergrenzen des Normalwertes
    • Serumbilirubin = < 1,5x Obergrenze des Normalwerts
    • Kreatinin = < 1,5x Obergrenze des Normalwerts
    • Kein Ausschluss für Blutbilder; zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns sollten die weißen Blutkörperchen (WBC) jedoch < 30.000/μl sein (kann mit Hydroxyharnstoff kontrolliert werden).
    • Lebenserwartung ohne Behandlung von mindestens 12 Wochen
    • Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit und ohne FLT3-Mutationen
    • Patienten müssen die Fähigkeit und Bereitschaft haben, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien

• Akute Promyelozytenleukämie (FAB M3)
• Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation
• Vor Azacitidin, Decitabin oder Midostaurin
• Patienten mit bekannter Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von Midostaurin signifikant verändern können; Patienten mit Magenbypass-Operation sind ausgeschlossen
• Patienten mit anderen bekannten aktiven Krebserkrankungen (außer Carcinoma in situ), gleichzeitigem schweren und/oder unkontrollierten medizinischen Zustand (z. unkontrollierter Diabetes, Lungenerkrankung, chronische Nierenerkrankung, aktive unkontrollierte Infektion)

• Zu den kardiovaskulären Kriterien, die einen Patienten von der Teilnahme an der Studie ausschließen, gehören:

  • Screening-Elektrokardiogramm (EKG) mit einem QTc > 450 ms;
  • Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom;
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein einer anhaltenden ventrikulären Tachykardie;
  • Vorgeschichte von Kammerflimmern oder Torsades de Pointes;
  • Bradykardie, definiert als Herzfrequenz (HR) < 50 bpm;
  • Rechtsschenkelblock + linker vorderer Hemiblock (bifaszikulärer Block);
  • Patienten mit Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris < 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation;
  • Herzinsuffizienz (CHF) New York (NY) Heart Association Klasse III oder IV;
  • Patienten mit einer Ejektionsfraktion von < 45 %, beurteilt durch Multi-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)-Scan innerhalb von 14 Tagen nach Tag 1
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Azacitidin, Mannitol oder Midostaurin
• Aktiv oder Verdacht auf Leukämie des Zentralnervensystems (ZNS).
• Patienten mit einer HIV-Erkrankung (Human Immunodeficiency Virus) oder aktiver Virushepatitis
• Patienten mit Hepatitis B
• Patienten mit auffälligem Röntgenbild des Brustkorbs und/oder einem Lungeninfiltrat, einschließlich Patienten mit Verdacht auf infektiösen Ursprung; insbesondere Patienten mit Abklingen der klinischen Symptome einer Lungeninfektion, aber mit verbleibenden Lungeninfiltraten auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs sind nicht geeignet, bis die Lungeninfiltrate vollständig abgeklungen sind
• Schwangere oder stillende Frauen
• Verbotene Medikamente: PKC412 und seine beiden Hauptmetaboliten können möglicherweise Arzneimittelwechselwirkungen mit P-gp-Substraten und CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren haben. Bei Patienten, die mit Warfarin und Midostaurin behandelt wurden, wurde eine verstärkte gerinnungshemmende Wirkung festgestellt.
• Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 ein Prüfpräparat erhalten haben

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und während der 3-monatigen Behandlung mit Midostaurin hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein.

  • Kombination aus zwei beliebigen der folgenden (a+b oder a+c oder b+c):

    1. Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate
    2. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    3. Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen

Bei oraler Kontrazeption sollten Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme des Studienmedikaments dieselbe Pille stabil eingenommen haben. Sie sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.