Midostaurin a azacitidin v léčbě starších pacientů s akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení

• Pacienti musí mít v době zařazení do studie histologický průkaz aktivní AML
• Část fáze I a II: Subjekty jakéhokoli věku s neléčenou AML, pokud nejsou kandidáty na standardní indukční chemoterapii nebo s nízkým rizikem AML (tj. předchozí MDS, myeloproliferativní syndromy, leukémie způsobená cytotoxickou chemoterapií pro jiné onemocnění, nepříznivá cytogenetika nebo komplexní karyotyp) nebo jakékoli subjekty ve věku > 70 let s neléčenou AML. Akutní promyelocytární leukémie (FAB M3) je vyloučena

• Upozornění: předchozí intenzivní indukční léčba akutní leukémie je povolena pouze v části fáze I této studie

  • POUZE FÁZE I: Pacienti jakéhokoli věku, kteří podstoupili maximálně jeden předchozí pokus o indukční chemoterapii (a mohli podstoupit konsolidaci léčby), se musí zotavit z akutní toxicity terapie a musí být >= 4 týdny od poslední dávky cytotoxické látky. léčba; pacienti, kteří dříve podstoupili autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk, nejsou způsobilí; pacienti mohli dostat 1 nebo 2 cykly léčby na bázi cytarabinu jako pokus o indukci.

• Část fáze II: Pacienti nesmějí předtím dostávat žádnou intenzivní indukční léčbu AML.

  • Intenzivní indukce zahrnuje standardní indukční chemoterapii, jako je 7 a 3, vysoká dávka cytarabinu, mitoxantron-etoposid, nízká dávka subkutánního cytarabinu.

  • Povolená "neintenzivní" předchozí léčba preexistujících hematologických stavů (tj. MDS, chronická myelomonocytární leukémie [CMML]) bude zahrnovat: hydroxymočovinu, thalidomid, hematopoetické růstové faktory, Zarnestra, Lenalidomid, arsen, Imatinib a kortikosteroidy, suboxeroylanilid kyselé [SAHA] inhibitory; hydroxymočovina je povolena až 24 hodin před zahájením léčby a ke kontrole krevního obrazu během prvního cyklu chemoterapie po dokončení azacitidinu; od podání thalidomidu, Zarnestry, Revlimidu, arsenu, inhibitorů SAHA nebo jakékoli zkoumané medikace musí uplynout minimálně 4 týdny; od podání růstových faktorů musí uplynout minimálně pět dní

    • Předchozí cytotoxická chemoterapie pro jiný stav léčený s kurativním záměrem je povolena za předpokladu, že mezi poslední léčbou a zařazením do protokolu uplynulo alespoň 18 měsíců
    • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
    • Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 1,5násobek horní hranice normy
    • Sérový bilirubin =< 1,5x horní hranice normy
    • Kreatinin =< 1,5x horní hranice normálu
    • Žádné vyloučení pro krevní obraz; avšak v době zahájení léčby by počet bílých krvinek (WBC) měl být < 30 000/ul (lze kontrolovat hydroxymočovinou)
    • Očekávaná délka života bez léčby nejméně 12 týdnů
    • Pacienti s mutacemi FLT3 a bez nich budou způsobilí k účasti
    • Pacienti musí mít schopnost a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení

• Akutní promyelocytární leukémie (FAB M3)
• Předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk
• Předchozí azacitidin, decitabin nebo midostaurin
• Pacienti se známým poškozením gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocněním GI, které může významně změnit absorpci midostaurinu; pacienti s žaludečním bypassem jsou vyloučeni
• Pacienti s jakoukoli jinou známou aktivní rakovinou (kromě karcinomu in situ), souběžným závažným a/nebo nekontrolovaným zdravotním stavem (např. nekontrolovaný diabetes, plicní, chronické onemocnění ledvin, aktivní nekontrolovaná infekce)

• Kardiovaskulární kritéria vyloučí pacienta z účasti ve studii budou zahrnovat:

  • Screeningový elektrokardiogram (EKG) s QTc > 450 msec;
  • Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT;
  • Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachykardie;
  • Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsades de pointes;
  • Bradykardie definovaná jako srdeční frekvence (HR) < 50 tepů/min;
  • Blokáda pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok);
  • Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris < 6 měsíců před zahájením studie;
  • městnavé srdeční selhání (CHF) New York (NY) Heart Association třídy III nebo IV;
  • Pacienti s ejekční frakcí =< 45 % hodnoceni skenováním s více hradlovými akvizicemi (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) během 14 dnů ode dne 1
  • Špatně kontrolovaná hypertenze
• Známá alergie nebo přecitlivělost na azacitidin, mannitol nebo midostaurin
• Aktivní nebo podezření na leukémii centrálního nervového systému (CNS).
• Pacienti s onemocněním způsobeným virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní virovou hepatitidou
• Pacienti s hepatitidou B
• Pacienti s abnormálním rentgenovým snímkem hrudníku a/nebo jakýmkoli plicním infiltrátem, včetně těch, u nichž je podezření na infekční původ; zejména pacienti s ústupem klinických příznaků plicní infekce, ale se zbytkovými plicními infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku, nejsou způsobilí, dokud plicní infiltráty zcela nevymizí
• Těhotné nebo kojící ženy
• Zakázané léky: PKC412 a jeho dva hlavní metabolity mohou mít potenciál lékových interakcí se substráty P-gp a inhibitory a induktory CYP3A4. U pacientů léčených warfarinem a midostaurinem byl zaznamenán zvýšený antikoagulační účinek.
• Pacienti, kteří dostali jakoukoli zkoumanou látku během 30 dnů před 1. dnem

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců léčby midostaurinem. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Pro ženské subjekty ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem pro tento subjekt.

  • Kombinace libovolných dvou z následujících (a+b nebo a+c nebo b+c):

    1. Používání perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání
    2. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS)
    3. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem

V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před užitím studijní léčby Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 5 měsíců po ukončení medikace midostaurinem. V tomto období by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.