クロピドグレルとオメプラゾール間の薬物相互作用における CYP2C19 多型の役割

クロピドグレルは、ADP 誘発血小板凝集および活性化の阻害剤であり、心血管疾患患者に最も一般的に使用される薬剤の 1 つです。この薬剤の強力な抗血小板機能がなければ、冠動脈ステント留置術は不可能です。 クロピドグレルは、一連の肝臓シトクロム p-450 (CYP) 酵素を介して活性代謝物に変換されるプロドラッグです。 これらの CYP 酵素の 1 つである 2C19 は、一般的に使用されるプロトンポンプ阻害剤 (PPI) による競合阻害を受けます。 PPI は、クロピドグレルで治療された患者の胃食道保護に一般的に使用されます。 クロピドグレルを服用している 3,799 人の患者の約 63% が、2008 年に TMH で PPI を受けました。

最近、一連の出版物が、クロピドグレルの活性代謝物レベルと血小板阻害が PPI を投与されている患者で低いことを示しました。 さらに、Medco データベースの 16,690 人を超える患者を対象とした最近の調査では、PPI の使用が、クロピドグレルを投与されている患者の死亡または心筋梗塞のリスクの 51% 増加と関連していることを示しています。 最近のデータでは、CYP2C19 遺伝子の機能喪失 (LOF) ハプロタイプを持つ患者は、クロピドグレルの投与後に活性代謝物のレベルが低いことも示されています。 これらの患者は、野生型酵素の患者よりも、死亡率、心筋梗塞、ステント血栓症、およびその他の虚血性合併症の割合が高くなります。 クロピドグレル療法に対する不十分な反応は、有害な臨床イベントの重要な予測因子として関与しています。 報告されている心血管疾患患者におけるクロピドグレル不応の有病率は、このパラメーターを評価するために使用される方法と定義に応じて、4% から 34% の間です。 アメリカの人口の約 25% が CYP2C19 の LOF 変異を持っています。

オメプラゾール (PPI) とクロピドグレルを併用すると、CYP2C19 クロピドグレル活性化経路を介して血小板機能パラメーターが低下するかどうかは不明です。 提案された研究の具体的な目的は、PPI とクロピドグレルの間の相互作用が CYP2C19 ハプロタイプに依存しているかどうかを判断することです。 LOF 遺伝子型の被験者では、クロピドグレルと PPI の相互作用が野生型遺伝子型の被験者よりも大きく7、血小板機能パラメーターとクロピドグレルの活性代謝物への変換の両方で明らかになると仮定しています。

無作為に選択された約 75 人の健康なボランティア被験者がスクリーニングされ、CYP2C19 の LOF 変異 (*2/rs4244285、*3 として知られる) についてヘテロ接合体である少なくとも 16 人の被験者を特定することを目的としています。

LOF対立遺伝子を持つ被験者は、年齢と性別が一致した野生型コントロールとともに選択され、ベースラインの血小板機能研究が行われます（各グループでn = 16）。 次に、各層の被験者は、オメプラゾールまたはクロピドグレル単独と組み合わせて1週間のクロピドグレルを受け取るようにランダムに割り当てられます。 最初にクロピドグレル + オメプラゾールに割り当てられた被験者はクロピドグレルのみを服用し、最初にクロピドグレルのみに割り当てられた被験者はクロピドグレルとオメプラゾールの両方を服用します。