CYP2C19多态性在氯吡格雷与奥美拉唑药物相互作用中的作用

氯吡格雷是一种 ADP 诱导的血小板聚集和活化抑制剂，是心血管疾病患者最常用的药物之一；如果没有这种药物强大的抗血小板功能，冠状动脉支架术是不可能的。 氯吡格雷是一种前药，通过一系列肝细胞色素 p-450 (CYP) 酶转化为活性代谢物。 其中一种 CYP 酶 2C19 受到常用质子泵抑制剂 (PPI) 的竞争性抑制。 PPI 通常用于接受氯吡格雷治疗的患者的胃食管保护。 2008 年，在 3,799 名接受氯吡格雷治疗的患者中，约有 63% 在 TMH 接受了 PPI。

最近，一系列出版物表明接受 PPI 的患者氯吡格雷活性代谢物水平和血小板抑制作用较低。 此外，最近对 Medco 数据库中超过 16,690 名患者的调查表明，使用 PPI 与接受氯吡格雷的患者死亡或心肌梗塞风险增加 51% 有关。 最近的数据还表明，具有 CYP2C19 基因功能丧失 (LOF) 单倍型的患者在服用氯吡格雷后活性代谢物水平较低。 与使用野生型酶的患者相比，这些患者的死亡率、心肌梗塞、支架内血栓形成和其他局部缺血并发症的发生率更高。 对氯吡格雷治疗的反应不足被认为是不良临床事件的重要预测指标。 据报道，心血管疾病患者对氯吡格雷无反应的发生率为 4% 至 34%，具体取决于用于评估该参数的方法和定义。 大约 25% 的美国人口携带 CYP2C19 的 LOF 突变。

尚不清楚同时使用奥美拉唑 (PPI) 和氯吡格雷是否会通过 CYP2C19 氯吡格雷激活途径导致血小板功能参数降低。 拟议研究的具体目的是确定 PPI 和氯吡格雷之间的相互作用是否依赖于 CYP2C19 单倍型。 我们假设在具有 LOF 基因型的受试者中，氯吡格雷和 PPI 之间的相互作用大于具有野生型基因型 7 的受试者，并且在血小板功能参数和氯吡格雷向其活性代谢物的转化中都有体现。

将筛选大约 75 名随机选择的健康志愿者受试者，目的是鉴定至少 16 名受试者为 CYP2C19 的 LOF 突变（称为 *2/rs4244285，*3）杂合子。

将选择具有 LOF 等位基因的受试者以及年龄和性别匹配的野生型对照，并将进行基线血小板功能研究（每组 n = 16）。 然后将每个层中的受试者随机分配接受一周的氯吡格雷联合奥美拉唑或单独的氯吡格雷。 最初分配给氯吡格雷 + 奥美拉唑的受试者随后将仅服用氯吡格雷，而最初分配给仅氯吡格雷的受试者将同时服用氯吡格雷和奥美拉唑。