Ruolo del polimorfismo del CYP2C19 nell'interazione farmacologica tra clopidogrel e omeprazolo

Il clopidogrel, un inibitore dell'aggregazione e dell'attivazione piastrinica indotta dall'ADP, è uno dei farmaci più comunemente usati nei pazienti con malattie cardiovascolari; lo stenting coronarico non sarebbe possibile senza la robusta funzione antipiastrinica di questo farmaco. Clopidogrel è un profarmaco che viene trasformato attraverso una serie di enzimi del citocromo epatico p-450 (CYP) in un metabolita attivo. Uno di questi enzimi CYP, 2C19, è soggetto a inibizione competitiva da parte degli inibitori della pompa protonica (PPI) comunemente usati. Gli IPP sono comunemente usati per la protezione gastro-esofagea nei pazienti trattati con clopidogrel. Circa il 63% dei 3.799 pazienti trattati con clopidogrel ha ricevuto un PPI al TMH nel 2008.

Recentemente, una serie di pubblicazioni ha indicato che i livelli del metabolita attivo di clopidogrel e l'inibizione piastrinica sono inferiori nei pazienti trattati con PPI. Inoltre, un recente sondaggio su >16.690 pazienti nel database Medco indica che l'uso di PPI è associato a un aumento del 51% del rischio di morte o infarto del miocardio nei pazienti trattati con clopidogrel. Dati recenti hanno anche indicato che i pazienti con aplotipi con perdita di funzione (LOF) del gene CYP2C19 hanno livelli più bassi del metabolita attivo dopo la somministrazione di clopidogrel. Questi pazienti hanno tassi più elevati di morte, infarto del miocardio, trombosi dello stent e altre complicanze ischemiche rispetto ai pazienti con l'enzima wild type. Risposte inadeguate alla terapia con clopidogrel sono state implicate come un importante fattore predittivo di eventi clinici avversi. La prevalenza riportata di non responsività al clopidogrel tra i pazienti con malattie cardiovascolari è compresa tra il 4% e il 34%, a seconda del metodo e della definizione utilizzati per valutare questo parametro. Circa il 25% della popolazione americana porta una mutazione LOF di CYP2C19.

Non è chiaro se l'uso concomitante di omeprazolo (PPI) e clopidogrel provochi una diminuzione dei parametri di funzionalità piastrinica attraverso la via di attivazione del CYP2C19 clopidogrel. Lo scopo specifico dello studio proposto è determinare se l'interazione tra PPI e clopidogrel dipende dall'aplotipo CYP2C19. Ipotizziamo che tra i soggetti con genotipo LOF, l'interazione tra clopidogrel e PPI sia maggiore di quella nei soggetti con genotipo wild type7 e si manifesti sia nei parametri di funzione piastrinica sia nella conversione di clopidogrel nel suo metabolita attivo.

Verranno sottoposti a screening circa 75 soggetti volontari sani selezionati in modo casuale con l'intento di identificare almeno 16 soggetti eterozigoti per una mutazione LOF di CYP2C19 (nota come *2/rs4244285, *3).

I soggetti con l'allele LOF saranno selezionati insieme ai controlli wild type corrispondenti per età e sesso e verranno eseguiti studi di funzionalità piastrinica al basale (n = 16 per ciascun gruppo). I soggetti in ogni strato verranno quindi assegnati in modo casuale a ricevere una settimana di clopidogrel in combinazione con omeprazolo o clopidogrel da solo. I soggetti inizialmente assegnati a clopidogrel + omeprazolo assumeranno quindi solo clopidogrel e i soggetti inizialmente assegnati solo a clopidogrel assumeranno sia clopidogrel che omeprazolo.