CYP2C19-polymorfismin rooli klopidogreelin ja omepratsolin välisessä lääkevuorovaikutuksessa

Klopidogreeli, ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation ja aktivoitumisen estäjä, on yksi yleisimmin käytetyistä lääkkeistä potilailla, joilla on sydän- ja verisuonitauti; sepelvaltimon stentointi ei olisi mahdollista ilman tämän lääkkeen vahvaa verihiutaleiden vastaista toimintaa. Klopidogreeli on aihiolääke, joka muuttuu useiden maksan sytokromi p-450 (CYP) -entsyymien kautta aktiiviseksi metaboliitiksi. Yksi näistä CYP-entsyymeistä, 2C19, on alttiina yleisesti käytettyjen protonipumpun estäjien (PPI) kilpailevalle inhibitiolle. PPI:itä käytetään yleisesti gastroesofageaaliseen suojaukseen klopidogreelilla hoidetuilla potilailla. Noin 63 % 3 799 klopidogreelipotilaasta sai PPI:n TMH:ssa vuonna 2008.

Äskettäin useat julkaisut ovat osoittaneet, että klopidogreelin aktiivisen metaboliitin tasot ja verihiutaleiden esto ovat alhaisempia potilailla, jotka saavat PPI-lääkkeitä. Lisäksi äskettäin tehty tutkimus, johon osallistui yli 16 690 potilasta Medcon tietokannassa, osoittaa, että PPI-lääkkeiden käyttö lisää 51 %:lla kuoleman tai sydäninfarktin riskiä klopidogreelia saavilla potilailla. Viimeaikaiset tiedot ovat myös osoittaneet, että potilailla, joilla on CYP2C19-geenin haplotyyppejä (LOF), aktiivisen metaboliitin tasot ovat alhaisemmat klopidogreeliannoksen jälkeen. Näillä potilailla on suurempi kuolleisuus, sydäninfarkti, stenttitromboosi ja muut iskeemiset komplikaatiot kuin potilailla, joilla on villityypin entsyymi. Riittämättömien vasteiden klopidogreelihoitoon on katsottu olevan tärkeä kliinisten haittatapahtumien ennustaja. Sydän- ja verisuonitautia sairastavien potilaiden klopidogreelin vasteettomuuden raportoitu esiintyvyys on 4–34 % riippuen tämän parametrin arvioinnissa käytetystä menetelmästä ja määritelmästä. Noin 25 %:lla amerikkalaisista väestöstä on CYP2C19:n LOF-mutaatio.

On epäselvää, johtaako omepratsolin (PPI) samanaikainen käyttö klopidogreelin kanssa verihiutaleiden toimintaparametrien laskuun CYP2C19-klopidogreelin aktivaatioreitin kautta. Ehdotetun tutkimuksen erityinen tavoite on määrittää, onko PPI-lääkkeiden ja klopidogreelin välinen yhteisvaikutus riippuvainen CYP2C19-haplotyypistä. Oletamme, että potilailla, joilla on LOF-genotyyppi, klopidogreelin ja PPI-lääkkeiden välinen vuorovaikutus on suurempi kuin villityypin genotyypin 7 omaavilla henkilöillä, ja se ilmenee sekä verihiutaleiden toimintaparametreina että klopidogreelin muuttumisessa aktiiviseksi metaboliitiksi.

Noin 75 satunnaisesti valittua tervettä vapaaehtoista koehenkilöä seulotaan tarkoituksena tunnistaa vähintään 16 henkilöä, jotka ovat heterotsygoottisia CYP2C19:n LOF-mutaation suhteen (tunnetaan nimellä *2/rs4244285, *3).

Koehenkilöt, joilla on LOF-alleeli, valitaan yhdessä iän ja sukupuolen kanssa vastaavien villityyppisten kontrollien kanssa ja suoritetaan verihiutaleiden toimintatutkimukset (n = 16 kullekin ryhmälle). Kunkin kerroksen koehenkilöt jaetaan sitten satunnaisesti saamaan viikon klopidogreelia yhdessä omepratsolin tai klopidogreelin kanssa. Alun perin klopidogreeli + omepratsoli saaneet potilaat ottavat sitten vain klopidogreelia ja alun perin vain klopidogreelia saaneet potilaat saavat sekä klopidogreelia että omepratsolia.