Papel del polimorfismo CYP2C19 en la interacción farmacológica entre clopidogrel y omeprazol

El clopidogrel, un inhibidor de la agregación y activación plaquetaria inducida por ADP, es uno de los fármacos más utilizados en pacientes con enfermedad cardiovascular; La colocación de un stent coronario no sería posible sin la sólida función antiplaquetaria de este fármaco. El clopidogrel es un profármaco que se transforma a través de una serie de enzimas hepáticas del citocromo p-450 (CYP) en un metabolito activo. Una de estas enzimas CYP, 2C19, está sujeta a inhibición competitiva por parte de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) de uso común. Los IBP se usan comúnmente para la protección gastroesofágica en pacientes tratados con clopidogrel. Alrededor del 63% de 3.799 pacientes tratados con clopidogrel recibieron un IBP en TMH en 2008.

Recientemente, una serie de publicaciones indicaron que los niveles del metabolito activo de clopidogrel y la inhibición plaquetaria son menores en pacientes que reciben IBP. Además, una encuesta reciente de más de 16 690 pacientes en la base de datos Medco indica que el uso de IBP está asociado con un aumento del 51 % en el riesgo de muerte o infarto de miocardio en pacientes que reciben clopidogrel. Datos recientes también han indicado que los pacientes con haplotipos de pérdida de función (LOF) del gen CYP2C19 tienen niveles más bajos del metabolito activo después de la dosificación con clopidogrel. Estos pacientes tienen mayores tasas de muerte, infarto de miocardio, trombosis del stent y otras complicaciones isquémicas que los pacientes con la enzima de tipo salvaje. Las respuestas inadecuadas al tratamiento con clopidogrel han sido implicadas como un predictor importante de eventos clínicos adversos. La prevalencia informada de falta de respuesta a clopidogrel entre pacientes con enfermedad cardiovascular está entre el 4% y el 34%, según el método y la definición utilizada para evaluar este parámetro. Aproximadamente el 25% de la población estadounidense porta una mutación LOF de CYP2C19.

No está claro si el uso concomitante de omeprazol (IBP) con clopidogrel daría lugar a una disminución de los parámetros de función plaquetaria a través de la vía de activación de clopidogrel CYP2C19. El objetivo específico del estudio propuesto es determinar si la interacción entre los IBP y el clopidogrel depende del haplotipo CYP2C19. Presumimos que entre los sujetos con un genotipo LOF, la interacción entre el clopidogrel y los IBP es mayor que en los sujetos con el genotipo de tipo salvaje7 y se manifiesta tanto en los parámetros de función plaquetaria como en la conversión de clopidogrel en su metabolito activo.

Aproximadamente 75 sujetos voluntarios sanos seleccionados al azar serán evaluados con la intención de identificar al menos 16 sujetos heterocigotos para una mutación LOF de CYP2C19 (conocida como *2/rs4244285, *3).

Los sujetos con el alelo LOF se seleccionarán junto con controles de tipo salvaje emparejados por edad y sexo y se realizarán estudios de función plaquetaria de referencia (n = 16 para cada grupo). Luego, los sujetos de cada estrato se asignarán al azar para recibir una semana de clopidogrel en combinación con omeprazol o clopidogrel solo. Los sujetos inicialmente asignados a clopidogrel + omeprazol luego tomarán solo clopidogrel y los sujetos inicialmente asignados a clopidogrel solo tomarán clopidogrel y omeprazol.