De rol van CYP2C19-polymorfisme in de geneesmiddelinteractie tussen clopidogrel en omeprazol

Clopidogrel, een remmer van door ADP geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie en -activering, is een van de meest gebruikte geneesmiddelen bij patiënten met hart- en vaatziekten; coronaire stenting zou niet mogelijk zijn zonder de robuuste antibloedplaatjesfunctie van dit medicijn. Clopidogrel is een prodrug die via een reeks hepatische cytochroom p-450 (CYP)-enzymen wordt omgezet in een actieve metaboliet. Een van deze CYP-enzymen, 2C19, wordt competitief geremd door veelgebruikte protonpompremmers (PPI's). PPI's worden vaak gebruikt voor gastro-oesofageale bescherming bij patiënten die met clopidogrel worden behandeld. Ongeveer 63% van de 3.799 patiënten die clopidogrel gebruikten, ontving in 2008 een PPI bij TMH.

Onlangs heeft een reeks publicaties aangegeven dat de niveaus van de actieve metaboliet van clopidogrel en de remming van de bloedplaatjes lager zijn bij patiënten die protonpompremmers krijgen. Bovendien geeft een recent onderzoek onder >16.690 patiënten in de Medco-database aan dat het gebruik van PPI's gepaard gaat met een 51% hoger risico op overlijden of een hartinfarct bij patiënten die clopidogrel krijgen. Recente gegevens hebben er ook op gewezen dat patiënten met loss of function (LOF) haplotypes van het CYP2C19-gen lagere niveaus van de actieve metaboliet hebben na toediening van clopidogrel. Deze patiënten hebben hogere sterftecijfers, myocardinfarct, stenttrombose en andere ischemische complicaties dan patiënten met het wild-type enzym. Inadequate reacties op de behandeling met clopidogrel zijn geïmpliceerd als een belangrijke voorspeller van ongunstige klinische gebeurtenissen. De gerapporteerde prevalentie van niet-reageren op clopidogrel bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen ligt tussen 4% en 34%, afhankelijk van de methode en definitie gebruikt om deze parameter te beoordelen. Ongeveer 25% van de Amerikaanse bevolking draagt ​​een LOF-mutatie van CYP2C19.

Het is onduidelijk of het gelijktijdige gebruik van omeprazol (PPI) met clopidogrel zou resulteren in een verlaging van de bloedplaatjesfunctieparameters via de CYP2C19 clopidogrel-activeringsroute. Het specifieke doel van de voorgestelde studie is om te bepalen of de interactie tussen protonpompremmers en clopidogrel afhankelijk is van het CYP2C19-haplotype. Onze hypothese is dat bij proefpersonen met een LOF-genotype de interactie tussen clopidogrel en protonpompremmers groter is dan die bij proefpersonen met het wild-type genotype7 en zich manifesteert in zowel bloedplaatjesfunctieparameters als in de omzetting van clopidogrel in zijn actieve metaboliet.

Ongeveer 75 willekeurig geselecteerde gezonde vrijwillige proefpersonen zullen worden gescreend met de bedoeling om ten minste 16 proefpersonen te identificeren die heterozygoot zijn voor een LOF-mutatie van CYP2C19 (bekend als *2/rs4244285, *3).

Proefpersonen met het LOF-allel zullen worden geselecteerd samen met op leeftijd en geslacht afgestemde wildtype-controles en er zullen basisonderzoeken naar de bloedplaatjesfunctie worden uitgevoerd (n=16 voor elke groep). Proefpersonen in elk stratum worden vervolgens willekeurig toegewezen om één week clopidogrel in combinatie met omeprazol of alleen clopidogrel te krijgen. Proefpersonen die aanvankelijk clopidogrel + omeprazol kregen toegewezen, zullen daarna alleen clopidogrel gebruiken en proefpersonen die aanvankelijk alleen clopidogrel kregen toegewezen, zullen zowel clopidogrel als omeprazol gebruiken.