Rola polimorfizmu CYP2C19 w interakcji między klopidogrelem a omeprazolem

Klopidogrel, inhibitor agregacji i aktywacji płytek indukowanej przez ADP, jest jednym z najczęściej stosowanych leków u pacjentów z chorobami układu krążenia; stentowanie naczyń wieńcowych nie byłoby możliwe bez silnego działania przeciwpłytkowego tego leku. Klopidogrel jest prolekiem, który jest przekształcany przez szereg enzymów wątrobowego cytochromu p-450 (CYP) do aktywnego metabolitu. Jeden z tych enzymów CYP, 2C19, podlega kompetycyjnemu hamowaniu przez powszechnie stosowane inhibitory pompy protonowej (PPI). PPI są powszechnie stosowane w celu ochrony żołądka i przełyku u pacjentów leczonych klopidogrelem. Około 63% z 3799 pacjentów leczonych klopidogrelem otrzymało PPI w TMH w 2008 roku.

Ostatnio w serii publikacji wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu i hamowanie płytek krwi są niższe u pacjentów otrzymujących PPI. Ponadto niedawne badanie obejmujące >16 690 pacjentów w bazie danych Medco wskazuje, że stosowanie PPI wiąże się z 51% wzrostem ryzyka zgonu lub zawału mięśnia sercowego u pacjentów otrzymujących klopidogrel. Ostatnie dane wskazują również, że pacjenci z haplotypami utraty funkcji (LOF) genu CYP2C19 mają niższy poziom aktywnego metabolitu po podaniu klopidogrelu. Pacjenci ci mają wyższy wskaźnik zgonów, zawałów mięśnia sercowego, zakrzepicy w stencie i innych powikłań niedokrwiennych niż pacjenci z enzymem typu dzikiego. Nieodpowiednie odpowiedzi na leczenie klopidogrelem zostały uznane za ważny predyktor niepożądanych zdarzeń klinicznych. Zgłaszana częstość występowania braku odpowiedzi na klopidogrel wśród pacjentów z chorobami układu krążenia wynosi od 4% do 34%, w zależności od metody i definicji użytej do oceny tego parametru. Około 25% populacji amerykańskiej jest nosicielem mutacji LOF CYP2C19.

Nie jest jasne, czy jednoczesne stosowanie omeprazolu (PPI) z klopidogrelem spowodowałoby zmniejszenie parametrów czynności płytek krwi poprzez szlak aktywacji klopidogrelu CYP2C19. Konkretnym celem proponowanego badania jest ustalenie, czy interakcja między IPP a klopidogrelem zależy od haplotypu CYP2C19. Stawiamy hipotezę, że wśród osób z genotypem LOF interakcja między klopidogrelem a PPI jest większa niż u osób z genotypem typu dzikiego7 i przejawia się zarówno w parametrach czynności płytek krwi, jak i konwersji klopidogrelu do jego aktywnego metabolitu.

Około 75 losowo wybranych zdrowych ochotników zostanie poddanych badaniu przesiewowemu w celu zidentyfikowania co najmniej 16 osobników, którzy są heterozygotami pod względem mutacji LOF CYP2C19 (znanej jako *2/rs4244285, *3).

Pacjenci z allelem LOF zostaną wybrani wraz z dopasowanymi pod względem wieku i płci kontrolami typu dzikiego i zostaną przeprowadzone podstawowe badania funkcji płytek krwi (n=16 dla każdej grupy). Osobnicy w każdej warstwie zostaną następnie losowo przydzieleni do otrzymywania przez tydzień klopidogrelu w połączeniu z omeprazolem lub samym klopidogrelem. Pacjenci początkowo przydzieleni do grupy otrzymującej klopidogrel + omeprazol będą następnie przyjmować sam klopidogrel, a pacjenci początkowo przypisani wyłącznie do grupy klopidogrel będą przyjmować zarówno klopidogrel, jak i omeprazol.