Role polymorfismu CYP2C19 v lékové interakci mezi klopidogrelem a omeprazolem

Clopidogrel, inhibitor agregace a aktivace destiček indukované ADP, je jedním z nejčastěji používaných léků u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním; koronární stentování by nebylo možné bez robustní protidestičkové funkce tohoto léku. Klopidogrel je proléčivo, které je transformováno prostřednictvím řady enzymů jaterního cytochromu p-450 (CYP) na aktivní metabolit. Jeden z těchto enzymů CYP, 2C19, podléhá kompetitivní inhibici běžně používanými inhibitory protonové pumpy (PPI). PPI se běžně používají k ochraně gastro-jícnu u pacientů léčených klopidogrelem. Přibližně 63 % z 3 799 pacientů užívajících klopidogrel dostalo v roce 2008 PPI na TMH.

Nedávno řada publikací naznačila, že hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a inhibice krevních destiček jsou nižší u pacientů užívajících PPI. Nedávný průzkum více než 16 690 pacientů v databázi Medco navíc ukazuje, že užívání PPI je spojeno s 51% zvýšením rizika úmrtí nebo infarktu myokardu u pacientů užívajících klopidogrel. Nedávné údaje také ukázaly, že pacienti s haplotypy ztráty funkce (LOF) genu CYP2C19 mají po podání klopidogrelu nižší hladiny aktivního metabolitu. Tito pacienti mají vyšší míru úmrtí, infarktu myokardu, trombózy stentu a dalších ischemických komplikací než pacienti s divokým typem enzymu. Nedostatečné odpovědi na léčbu klopidogrelem jsou považovány za důležitý prediktor nežádoucích klinických příhod. Hlášená prevalence nereagování na klopidogrel u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním se pohybuje mezi 4 % a 34 %, v závislosti na metodě a definici použité k hodnocení tohoto parametru. Přibližně 25 % americké populace nese LOF mutaci CYP2C19.

Není jasné, zda by současné užívání omeprazolu (PPI) s klopidogrelem vedlo ke snížení parametrů funkce krevních destiček prostřednictvím cesty aktivace klopidogrelu CYP2C19. Specifickým cílem navrhované studie je zjistit, zda je interakce mezi PPI a klopidogrelem závislá na haplotypu CYP2C19. Předpokládáme, že u jedinců s genotypem LOF je interakce mezi klopidogrelem a PPI větší než u jedinců s genotypem divokého typu7 a projevuje se jak v parametrech funkce krevních destiček, tak v konverzi klopidogrelu na jeho aktivní metabolit.

Přibližně 75 náhodně vybraných zdravých dobrovolníků bude podrobeno screeningu se záměrem identifikovat alespoň 16 subjektů, které jsou heterozygotní na LOF mutaci CYP2C19 (známé jako *2/rs4244285, *3).

Subjekty s alelou LOF budou vybrány spolu s kontrolami divokého typu odpovídající věku a pohlaví a budou provedeny základní studie funkce krevních destiček (n=16 pro každou skupinu). Subjekty v každé vrstvě pak budou náhodně rozděleny tak, aby dostávaly jeden týden klopidogrel v kombinaci s omeprazolem nebo klopidogrelem samotným. Subjekty původně přiřazené k léčbě klopidogrel + omeprazol pak budou užívat pouze klopidogrel a subjekty původně přiřazené pouze k léčbě klopidogrelem budou užívat klopidogrel i omeprazol.