CYP2C19-polymorfis rolle i lægemiddelinteraktionen mellem Clopidogrel og Omeprazol

Clopidogrel, en hæmmer af ADP-induceret trombocytaggregation og -aktivering, er et af de mest almindeligt anvendte lægemidler til patienter med kardiovaskulær sygdom; koronar stenting ville ikke være mulig uden dette lægemiddels robuste anti-blodpladefunktion. Clopidogrel er et prodrug, som omdannes gennem en række hepatiske cytochrom p-450 (CYP) enzymer til en aktiv metabolit. Et af disse CYP-enzymer, 2C19, er genstand for kompetitiv hæmning af almindeligt anvendte protonpumpehæmmere (PPI'er). PPI'er bruges almindeligvis til gastroøsofageal beskyttelse hos patienter behandlet med clopidogrel. Omkring 63 % af 3.799 patienter på clopidogrel modtog en PPI på TMH i 2008.

For nylig viste en række publikationer, at clopidogrel aktive metabolitniveauer og blodpladehæmning er lavere hos patienter, der får PPI'er. Derudover viser en nylig undersøgelse af >16.690 patienter i Medco-databasen, at brug af PPI'er er forbundet med en 51% stigning i risikoen for død eller myokardieinfarkt hos patienter, der får clopidogrel. Nylige data har også indikeret, at patienter med haplotyper med tab af funktion (LOF) af CYP2C19-genet har lavere niveauer af den aktive metabolit efter dosering med clopidogrel. Disse patienter har højere dødsrater, myokardieinfarkt, stent-trombose og andre iskæmiske komplikationer end patienter med vildtype-enzymet. Utilstrækkelig respons på clopidogrel-behandling er blevet impliceret som en vigtig forudsigelsesfaktor for uønskede kliniske hændelser. Den rapporterede prævalens af manglende respons på clopidogrel blandt patienter med kardiovaskulær sygdom er mellem 4 % og 34 %, afhængigt af den metode og definition, der er brugt til at vurdere denne parameter. Cirka 25% af den amerikanske befolkning bærer en LOF-mutation af CYP2C19.

Det er uklart, om samtidig brug af omeprazol (PPI) og clopidogrel vil resultere i et fald i trombocytfunktionsparametre gennem CYP2C19 clopidogrel-aktiveringsvejen. Det specifikke formål med den foreslåede undersøgelse er at bestemme, om interaktionen mellem PPI'er og clopidogrel er afhængig af CYP2C19-haplotype. Vi antager, at blandt forsøgspersoner med en LOF-genotype er interaktionen mellem clopidogrel og PPI'er større end hos forsøgspersoner med vildtype-genotype7 og er manifesteret i både blodpladefunktionsparametre og i omdannelse af clopidogrel til dets aktive metabolit.

Ca. 75 tilfældigt udvalgte raske frivillige forsøgspersoner vil blive screenet med den hensigt at identificere mindst 16 forsøgspersoner, der er heterozygote for en LOF-mutation af CYP2C19 (kendt som *2/rs4244285, *3).

Forsøgspersoner med LOF-allelen vil blive udvalgt sammen med alders- og kønsmatchede vildtypekontroller og baseline blodpladefunktionsundersøgelser vil blive udført (n=16 for hver gruppe). Forsøgspersoner i hvert stratum vil derefter blive tilfældigt tildelt til at modtage en uges clopidogrel i kombination med omeprazol eller clopidogrel alene. Individer, der oprindeligt blev tildelt clopidogrel + omeprazol, vil derefter kun tage clopidogrel, og forsøgspersoner, der oprindeligt kun blev tildelt clopidogrel, vil tage både clopidogrel og omeprazol.