Rôle du polymorphisme du CYP2C19 dans l'interaction médicamenteuse entre le clopidogrel et l'oméprazole

Le clopidogrel, un inhibiteur de l'agrégation et de l'activation plaquettaires induites par l'ADP, est l'un des médicaments les plus couramment utilisés chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires ; le stenting coronaire ne serait pas possible sans la fonction antiplaquettaire robuste de ce médicament. Le clopidogrel est un promédicament qui est transformé par une série d'enzymes hépatiques du cytochrome p-450 (CYP) en un métabolite actif. L'une de ces enzymes CYP, 2C19, est soumise à une inhibition compétitive par les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) couramment utilisés. Les IPP sont couramment utilisés pour la protection gastro-oesophagienne chez les patients traités par clopidogrel. Environ 63 % des 3 799 patients sous clopidogrel ont reçu un IPP au TMH en 2008.

Récemment, une série de publications a indiqué que les taux de métabolite actif du clopidogrel et l'inhibition plaquettaire sont plus faibles chez les patients recevant des IPP. De plus, une enquête récente portant sur plus de 16 690 patients dans la base de données Medco indique que l'utilisation d'IPP est associée à une augmentation de 51 % du risque de décès ou d'infarctus du myocarde chez les patients recevant du clopidogrel. Des données récentes ont également indiqué que les patients présentant des haplotypes de perte de fonction (LOF) du gène CYP2C19 ont des niveaux inférieurs du métabolite actif après l'administration de clopidogrel. Ces patients ont des taux plus élevés de décès, d'infarctus du myocarde, de thrombose de stent et d'autres complications ischémiques que les patients avec l'enzyme de type sauvage. Des réponses inadéquates au traitement par le clopidogrel ont été considérées comme un facteur prédictif important d'événements cliniques indésirables. La prévalence rapportée de non-réponse au clopidogrel chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires est comprise entre 4 % et 34 %, selon la méthode et la définition utilisées pour évaluer ce paramètre. Environ 25% de la population américaine porte une mutation LOF du CYP2C19.

Il n'est pas clair si l'utilisation concomitante d'oméprazole (IPP) avec le clopidogrel entraînerait une diminution des paramètres de la fonction plaquettaire via la voie d'activation du clopidogrel CYP2C19. L'objectif spécifique de l'étude proposée est de déterminer si l'interaction entre les IPP et le clopidogrel dépend de l'haplotype CYP2C19. Nous émettons l'hypothèse que chez les sujets avec un génotype LOF, l'interaction entre le clopidogrel et les IPP est plus importante que chez les sujets avec le génotype sauvage7 et se manifeste à la fois dans les paramètres de la fonction plaquettaire et dans la conversion du clopidogrel en son métabolite actif.

Environ 75 sujets volontaires sains sélectionnés au hasard seront examinés dans le but d'identifier au moins 16 sujets hétérozygotes pour une mutation LOF du CYP2C19 (appelée *2/rs4244285, *3).

Les sujets avec l'allèle LOF seront sélectionnés avec des témoins de type sauvage appariés selon l'âge et le sexe et des études de la fonction plaquettaire de base seront réalisées (n = 16 pour chaque groupe). Les sujets de chaque strate seront ensuite répartis au hasard pour recevoir une semaine de clopidogrel en association avec l'oméprazole ou le clopidogrel seul. Les sujets initialement assignés au clopidogrel + oméprazole ne prendront alors que du clopidogrel et les sujets initialement assignés au clopidogrel seul prendront à la fois du clopidogrel et de l'oméprazole.