A CYP2C19 polimorfizmus szerepe a klopidogrél és az omeprazol közötti gyógyszerkölcsönhatásban

A clopidogrel, az ADP által kiváltott vérlemezke-aggregáció és -aktiváció gátlója, az egyik leggyakrabban használt gyógyszer a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő betegeknél; A koszorúér-stentelés nem lenne lehetséges a gyógyszer robusztus vérlemezke-ellenes funkciója nélkül. A klopidogrél egy előgyógyszer, amely egy sor máj citokróm p-450 (CYP) enzimen keresztül aktív metabolittá alakul. Ezen CYP enzimek egyike, a 2C19 az általánosan használt protonpumpa-gátlók (PPI-k) kompetitív gátlásának van kitéve. A PPI-ket általában a gyomor-nyelőcső védelmére használják klopidogrellel kezelt betegeknél. 2008-ban a 3799 klopidogrélt szedő beteg körülbelül 63%-a kapott PPI-t a TMH-ban.

A közelmúltban egy sor publikáció jelezte, hogy a klopidogrél aktív metabolit szintje és a vérlemezke-gátlás alacsonyabb a PPI-t kapó betegeknél. Ezenkívül egy közelmúltban, több mint 16 690 beteg bevonásával végzett felmérés a Medco adatbázisában azt jelzi, hogy a PPI-k használata a halálozás vagy a szívinfarktus kockázatának 51%-os növekedésével jár a klopidogrél-kezelésben részesülő betegeknél. A legújabb adatok azt is jelezték, hogy a CYP2C19 gén funkcióvesztési (LOF) haplotípusaiban szenvedő betegeknél alacsonyabb az aktív metabolit szintje a klopidogrél adagolása után. Ezeknél a betegeknél magasabb a halálozási arány, szívinfarktus, stent trombózis és egyéb ischaemiás szövődmények, mint a vad típusú enzimmel kezelt betegeknél. A klopidogrél-kezelésre adott nem megfelelő válaszok a nemkívánatos klinikai események fontos előrejelzőjeként szerepelnek. A kardiovaszkuláris betegségben szenvedő betegek körében a clopidogrelre adott válaszreakció hiányának prevalenciája 4% és 34% között van a paraméter értékelésére használt módszertől és definíciótól függően. Az amerikai lakosság körülbelül 25%-a hordozza a CYP2C19 LOF mutációját.

Nem világos, hogy az omeprazol (PPI) és a klopidogrél egyidejű alkalmazása a thrombocytafunkciós paraméterek csökkenését eredményezné-e a CYP2C19 klopidogrél aktivációs útvonalon keresztül. A javasolt vizsgálat konkrét célja annak meghatározása, hogy a PPI-k és a klopidogrél közötti kölcsönhatás a CYP2C19 haplotípustól függ-e. Feltételezzük, hogy a LOF genotípusú alanyok között a klopidogrél és a PPI-k közötti kölcsönhatás nagyobb, mint a vad típusú 7-es genotípusú alanyoknál, és mind a thrombocytafunkciós paraméterekben, mind a klopidogrél aktív metabolitjává való átalakulásában nyilvánul meg.

Körülbelül 75 véletlenszerűen kiválasztott egészséges önkéntes alanyt szűrnek meg azzal a céllal, hogy azonosítsanak legalább 16 alanyt, akik heterozigóták a CYP2C19 LOF-mutációjára (*2/rs4244285, *3).

A LOF alléllal rendelkező alanyokat az életkornak és a nemnek megfelelő vad típusú kontrollokkal együtt kiválasztják, és kiindulási vérlemezke-funkciós vizsgálatokat végeznek (n=16 minden csoportban). Az egyes rétegekben az alanyokat ezután véletlenszerűen beosztják egy hét klopidogrél omeprazollal vagy önmagában klopidogrellel kombinált kezelésre. Azok az alanyok, akiknek kezdetben klopidogrél + omeprazolt kaptak, ezután csak klopidogrél, a kezdetben csak klopidogrél kezelésre kijelölt alanyok pedig klopidogrél és omeprazolt is kapnak.