Rollen til CYP2C19-polymorfisme i legemiddelinteraksjonen mellom klopidogrel og omeprazol

Clopidogrel, en hemmer av ADP-indusert blodplateaggregering og aktivering, er et av de mest brukte legemidlene hos pasienter med kardiovaskulær sykdom; koronar stenting ville ikke vært mulig uten den robuste anti-blodplatefunksjonen til dette stoffet. Klopidogrel er et prodrug som transformeres gjennom en serie av hepatiske cytokrom p-450 (CYP) enzymer til en aktiv metabolitt. Ett av disse CYP-enzymene, 2C19, er gjenstand for konkurrerende hemming av vanlige protonpumpehemmere (PPI). PPI-er brukes ofte for gastro-øsofageal beskyttelse hos pasienter behandlet med klopidogrel. Rundt 63 % av 3 799 pasienter på klopidogrel mottok en PPI ved TMH i 2008.

Nylig indikerte en serie publikasjoner at klopidogrel aktive metabolittnivåer og blodplatehemming er lavere hos pasienter som får PPI. I tillegg indikerer en fersk undersøkelse av >16 690 pasienter i Medco-databasen at bruk av PPI er assosiert med en 51 % økning i risikoen for død eller hjerteinfarkt hos pasienter som får klopidogrel. Nyere data har også indikert at pasienter med tap av funksjon (LOF) haplotyper av CYP2C19-genet har lavere nivåer av den aktive metabolitten etter dosering med klopidogrel. Disse pasientene har høyere dødelighet, hjerteinfarkt, stenttrombose og andre iskemiske komplikasjoner enn pasienter med villtypeenzymet. Utilstrekkelig respons på klopidogrelbehandling har vært implisert som en viktig prediktor for uønskede kliniske hendelser. Den rapporterte prevalensen av manglende respons på klopidogrel blant pasienter med kardiovaskulær sykdom er mellom 4 % og 34 %, avhengig av metoden og definisjonen som brukes for å vurdere denne parameteren. Omtrent 25% av den amerikanske befolkningen bærer en LOF-mutasjon av CYP2C19.

Det er uklart om samtidig bruk av omeprazol (PPI) og klopidogrel vil resultere i en reduksjon i blodplatefunksjonsparametere gjennom CYP2C19 klopidogrel-aktiveringsveien. Det spesifikke målet med den foreslåtte studien er å bestemme om interaksjonen mellom PPI og klopidogrel er avhengig av CYP2C19-haplotype. Vi antar at blant forsøkspersoner med en LOF-genotype, er interaksjonen mellom klopidogrel og PPI-er større enn hos forsøkspersoner med villtype-genotype7 og er manifestert i både blodplatefunksjonsparametere og i konvertering av klopidogrel til dens aktive metabolitt.

Omtrent 75 tilfeldig utvalgte friske frivillige forsøkspersoner vil bli screenet med den hensikt å identifisere minst 16 individer som er heterozygote for en LOF-mutasjon av CYP2C19 (kjent som *2/rs4244285, *3).

Personer med LOF-allelen vil bli valgt sammen med alders- og kjønnsmatchede villtypekontroller og baseline blodplatefunksjonsstudier vil bli utført (n=16 for hver gruppe). Forsøkspersoner i hvert stratum vil deretter bli tilfeldig tildelt en uke med klopidogrel i kombinasjon med omeprazol eller klopidogrel alene. Personer som først ble tildelt klopidogrel + omeprazol, vil da kun ta klopidogrel, og forsøkspersoner som først ble tildelt kun klopidogrel vil ta både klopidogrel og omeprazol.