Rolle des CYP2C19-Polymorphismus bei der Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Omeprazol

Clopidogrel, ein Inhibitor der ADP-induzierten Thrombozytenaggregation und -aktivierung, ist eines der am häufigsten verwendeten Arzneimittel bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen; Koronar-Stenting wäre ohne die robuste Thrombozytenaggregationshemmung dieses Medikaments nicht möglich. Clopidogrel ist ein Prodrug, das durch eine Reihe von hepatischen Cytochrom p-450 (CYP)-Enzymen in einen aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Eines dieser CYP-Enzyme, 2C19, unterliegt einer kompetitiven Hemmung durch häufig verwendete Protonenpumpenhemmer (PPIs). PPIs werden häufig zum gastroösophagealen Schutz bei mit Clopidogrel behandelten Patienten eingesetzt. Etwa 63 % von 3.799 Patienten unter Clopidogrel erhielten im Jahr 2008 einen PPI bei TMH.

Kürzlich deutete eine Reihe von Veröffentlichungen darauf hin, dass die Spiegel der aktiven Metaboliten von Clopidogrel und die Thrombozytenhemmung bei Patienten, die PPI erhalten, niedriger sind. Darüber hinaus weist eine kürzlich durchgeführte Umfrage unter >16.690 Patienten in der Medco-Datenbank darauf hin, dass die Anwendung von PPI mit einem um 51 % erhöhten Risiko für Tod oder Myokardinfarkt bei Patienten, die Clopidogrel erhalten, verbunden ist. Jüngste Daten haben auch gezeigt, dass Patienten mit Funktionsverlust (LOF)-Haplotypen des CYP2C19-Gens nach der Gabe von Clopidogrel niedrigere Spiegel des aktiven Metaboliten aufweisen. Diese Patienten haben höhere Todesraten, Myokardinfarkte, Stentthrombosen und andere ischämische Komplikationen als Patienten mit dem Wildtyp-Enzym. Unzureichendes Ansprechen auf eine Clopidogrel-Therapie wurde als wichtiger Prädiktor für unerwünschte klinische Ereignisse angesehen. Die berichtete Prävalenz des Nichtansprechens auf Clopidogrel bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen liegt zwischen 4 % und 34 %, je nach Methode und Definition, die zur Bewertung dieses Parameters verwendet wird. Etwa 25 % der amerikanischen Bevölkerung tragen eine LOF-Mutation von CYP2C19.

Es ist unklar, ob die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol (PPI) mit Clopidogrel zu einer Abnahme der Thrombozytenfunktionsparameter über den CYP2C19-Clopidogrel-Aktivierungsweg führen würde. Das spezifische Ziel der vorgeschlagenen Studie ist es festzustellen, ob die Wechselwirkung zwischen PPIs und Clopidogrel vom CYP2C19-Haplotyp abhängt. Wir gehen davon aus, dass bei Probanden mit einem LOF-Genotyp die Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und PPI größer ist als bei Probanden mit dem Wildtyp-Genotyp7 und sich sowohl in Thrombozytenfunktionsparametern als auch in der Umwandlung von Clopidogrel in seinen aktiven Metaboliten manifestiert.

Ungefähr 75 zufällig ausgewählte gesunde freiwillige Probanden werden mit der Absicht gescreent, mindestens 16 Probanden zu identifizieren, die heterozygot für eine LOF-Mutation von CYP2C19 (bekannt als *2/rs4244285, *3) sind.

Probanden mit dem LOF-Allel werden zusammen mit alters- und geschlechtsangepassten Wildtyp-Kontrollen ausgewählt, und es werden grundlegende Thrombozytenfunktionsstudien durchgeführt (n = 16 für jede Gruppe). Die Probanden in jeder Schicht werden dann nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um eine Woche lang Clopidogrel in Kombination mit Omeprazol oder Clopidogrel allein zu erhalten. Patienten, denen zunächst Clopidogrel + Omeprazol zugewiesen wurde, nehmen dann nur Clopidogrel ein, und Patienten, denen anfänglich nur Clopidogrel zugewiesen wurde, nehmen sowohl Clopidogrel als auch Omeprazol ein.