Papel do polimorfismo CYP2C19 na interação medicamentosa entre clopidogrel e omeprazol

O clopidogrel, um inibidor da ativação e agregação plaquetária induzida por ADP, é um dos medicamentos mais comumente usados ​​em pacientes com doença cardiovascular; o implante de stent coronário não seria possível sem a robusta função antiplaquetária dessa droga. O clopidogrel é um pró-fármaco que é transformado através de uma série de enzimas hepáticas do citocromo p-450 (CYP) em um metabólito ativo. Uma dessas enzimas CYP, 2C19, está sujeita à inibição competitiva por inibidores da bomba de prótons (PPIs) comumente usados. Os IBPs são comumente usados ​​para proteção gastroesofágica em pacientes tratados com clopidogrel. Cerca de 63% dos 3.799 pacientes em uso de clopidogrel receberam IBP no TMH em 2008.

Recentemente, uma série de publicações indicou que os níveis do metabólito ativo do clopidogrel e a inibição plaquetária são menores em pacientes recebendo IBPs. Além disso, uma pesquisa recente com mais de 16.690 pacientes no banco de dados da Medco indica que o uso de IBPs está associado a um aumento de 51% no risco de morte ou infarto do miocárdio em pacientes que receberam clopidogrel. Dados recentes também indicaram que pacientes com haplótipos de perda de função (LOF) do gene CYP2C19 apresentam níveis mais baixos do metabólito ativo após a administração de clopidogrel. Esses pacientes têm taxas mais altas de morte, infarto do miocárdio, trombose de stent e outras complicações isquêmicas do que os pacientes com a enzima do tipo selvagem. Respostas inadequadas à terapia com clopidogrel têm sido apontadas como um importante preditor de eventos clínicos adversos. A prevalência relatada de não responsividade ao clopidogrel entre pacientes com doença cardiovascular varia entre 4% e 34%, dependendo do método e da definição usada para avaliar esse parâmetro. Aproximadamente 25% da população americana carrega uma mutação LOF de CYP2C19.

Não está claro se o uso concomitante de omeprazol (PPI) com clopidogrel resultaria em uma diminuição nos parâmetros da função plaquetária através da via de ativação do clopidogrel CYP2C19. O objetivo específico do estudo proposto é determinar se a interação entre IBPs e clopidogrel é dependente do haplótipo CYP2C19. Nossa hipótese é que entre os indivíduos com um genótipo LOF, a interação entre clopidogrel e PPIs é maior do que em indivíduos com o genótipo do tipo selvagem7 e se manifesta tanto nos parâmetros da função plaquetária quanto na conversão do clopidogrel em seu metabólito ativo.

Aproximadamente 75 indivíduos voluntários saudáveis ​​selecionados aleatoriamente serão rastreados com a intenção de identificar pelo menos 16 indivíduos que são heterozigotos para uma mutação LOF de CYP2C19 (conhecida como *2/rs4244285, *3).

Indivíduos com o alelo LOF serão selecionados junto com controles de tipo selvagem pareados por sexo e idade e estudos de função plaquetária de linha de base serão realizados (n=16 para cada grupo). Os indivíduos em cada estrato serão então designados aleatoriamente para receber uma semana de clopidogrel em combinação com omeprazol ou clopidogrel sozinho. Os indivíduos inicialmente designados para clopidogrel + omeprazol tomarão então apenas clopidogrel e os indivíduos inicialmente designados apenas para clopidogrel tomarão clopidogrel e omeprazol.