클로피도그렐과 오메프라졸의 약물상호작용에서 CYP2C19 다형성의 역할

ADP 유도 혈소판 응집 및 활성화 억제제인 ​​클로피도그렐은 심혈관 질환 환자에게 가장 일반적으로 사용되는 약물 중 하나입니다. 이 약물의 강력한 항혈소판 기능 없이는 관상 동맥 스텐트 시술이 불가능합니다. 클로피도그렐은 일련의 간 시토크롬 p-450(CYP) 효소를 통해 활성 대사물로 변환되는 프로드러그입니다. 이러한 CYP 효소 중 하나인 2C19는 일반적으로 사용되는 양성자 펌프 억제제(PPI)에 의해 경쟁적으로 억제됩니다. PPI는 일반적으로 클로피도그렐로 치료받는 환자의 위-식도 보호에 사용됩니다. 2008년 TMH에서 클로피도그렐을 복용한 3,799명의 환자 중 약 63%가 PPI를 받았다.

최근 일련의 간행물에 따르면 클로피도그렐 활성 대사물 수치와 혈소판 억제가 PPI를 투여받는 환자에서 더 낮다고 합니다. 또한 Medco 데이터베이스에서 16,690명 이상의 환자를 대상으로 한 최근 설문 조사에 따르면 PPI 사용은 클로피도그렐을 투여받은 환자의 사망 또는 심근 경색 위험이 51% 증가하는 것과 관련이 있습니다. 최근 데이터는 또한 CYP2C19 유전자의 기능 상실(LOF) 일배체형을 가진 환자가 클로피도그렐을 투여한 후 활성 대사물의 수준이 낮다는 것을 보여주었습니다. 이 환자들은 야생형 효소를 가진 환자보다 사망률, 심근 경색, 스텐트 혈전증 및 기타 허혈성 합병증의 비율이 더 높습니다. 클로피도그렐 요법에 대한 부적절한 반응은 부작용의 중요한 예측 인자로 관련되어 있습니다. 보고된 심혈관 질환 환자의 클로피도그렐 무반응 유병률은 이 매개변수를 평가하는 데 사용된 방법과 정의에 따라 4%~34%입니다. 미국 인구의 약 25%가 CYP2C19의 LOF 돌연변이를 가지고 있습니다.

클로피도그렐과 오메프라졸(PPI)의 병용이 CYP2C19 클로피도그렐 활성화 경로를 통해 혈소판 기능 매개변수를 감소시키는지는 불분명합니다. 제안된 연구의 구체적인 목표는 PPI와 클로피도그렐 간의 상호작용이 CYP2C19 일배체형에 의존하는지 여부를 결정하는 것입니다. 우리는 LOF 유전자형을 가진 피험자 중에서 클로피도그렐과 PPI 사이의 상호작용이 야생형 유전자형7 피험자보다 더 크고 혈소판 기능 매개변수와 클로피도그렐의 활성 대사체로의 전환에서 명백하다고 가정합니다.

CYP2C19의 LOF 돌연변이(*2/rs4244285, *3로 알려짐)에 대해 이형접합성인 최소 16명의 피험자를 식별하기 위해 약 75명의 무작위로 선택된 건강한 지원자 피험자가 선별될 것입니다.

LOF 대립유전자를 가진 피험자는 연령 및 성별 일치 야생형 대조군과 함께 선택되고 기준선 혈소판 기능 연구가 수행됩니다(각 그룹에 대해 n=16). 각 계층의 피험자는 오메프라졸 또는 클로피도그렐 단독과 병용하여 1주일 동안 클로피도그렐을 받도록 무작위로 배정됩니다. 처음에 클로피도그렐 + 오메프라졸에 배정된 피험자는 클로피도그렐만 복용하고 처음에 클로피도그렐에만 배정된 피험자는 클로피도그렐과 오메프라졸을 모두 복용합니다.