CYP2C19-polymorfis roll i läkemedelsinteraktionen mellan klopidogrel och omeprazol

Clopidogrel, en hämmare av ADP-inducerad trombocytaggregation och aktivering, är ett av de vanligaste läkemedlen hos patienter med hjärt-kärlsjukdom; kranskärlsstenting skulle inte vara möjligt utan den robusta anti-trombocytfunktionen hos detta läkemedel. Klopidogrel är en prodrug som omvandlas genom en serie av hepatiska cytokrom p-450 (CYP) enzymer till en aktiv metabolit. Ett av dessa CYP-enzymer, 2C19, är föremål för kompetitiv hämning av vanliga protonpumpshämmare (PPI). PPI används ofta för gastro-esofagealt skydd hos patienter som behandlas med klopidogrel. Omkring 63 % av 3 799 patienter på klopidogrel fick en PPI vid TMH 2008.

Nyligen indikerade en serie publikationer att klopidogrel aktiva metabolitnivåer och trombocythämning är lägre hos patienter som får PPI. Dessutom visar en nyligen genomförd undersökning av >16 690 patienter i Medcos databas att användning av PPI är associerad med en 51 % ökning av risken för dödsfall eller hjärtinfarkt hos patienter som får klopidogrel. Färska data har också indikerat att patienter med haplotyper med förlust av funktion (LOF) av CYP2C19-genen har lägre nivåer av den aktiva metaboliten efter dosering med klopidogrel. Dessa patienter har högre dödsfrekvens, hjärtinfarkt, stenttrombos och andra ischemiska komplikationer än patienter med vildtypsenzymet. Otillräckliga svar på behandling med klopidogrel har inblandats som en viktig prediktor för biverkningar. Den rapporterade prevalensen av bristande respons på klopidogrel bland patienter med kardiovaskulär sjukdom är mellan 4 % och 34 %, beroende på vilken metod och definition som används för att bedöma denna parameter. Ungefär 25 % av den amerikanska befolkningen bär på en LOF-mutation av CYP2C19.

Det är oklart om samtidig användning av omeprazol (PPI) och klopidogrel skulle resultera i en minskning av trombocytfunktionsparametrarna genom CYP2C19 klopidogrelaktiveringsvägen. Det specifika syftet med den föreslagna studien är att fastställa om interaktionen mellan PPI och klopidogrel är beroende av CYP2C19-haplotyp. Vi antar att bland försökspersoner med en LOF-genotyp är interaktionen mellan klopidogrel och PPI: er större än hos försökspersoner med vildtypsgenotyp7 och är manifest i både trombocytfunktionsparametrar och i omvandling av klopidogrel till dess aktiva metabolit.

Cirka 75 slumpmässigt utvalda friska frivilliga försökspersoner kommer att screenas med avsikten att identifiera minst 16 försökspersoner som är heterozygota för en LOF-mutation av CYP2C19 (känd som *2/rs4244285, *3).

Försökspersoner med LOF-allelen kommer att väljas ut tillsammans med ålders- och könsmatchade vildtypskontroller och baslinjestudier av trombocytfunktion kommer att utföras (n=16 för varje grupp). Försökspersoner i varje stratum kommer sedan att slumpmässigt tilldelas en vecka med klopidogrel i kombination med omeprazol eller enbart klopidogrel. Försökspersoner som initialt tilldelats klopidogrel + omeprazol kommer sedan endast att ta klopidogrel och försökspersoner som initialt tilldelats endast klopidogrel kommer att ta både klopidogrel och omeprazol.