Роль полиморфизма CYP2C19 в лекарственном взаимодействии клопидогрела и омепразола

Клопидогрел, ингибитор агрегации и активации тромбоцитов, индуцированной АДФ, является одним из наиболее часто используемых препаратов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; коронарное стентирование было бы невозможно без надежной антитромбоцитарной функции этого препарата. Клопидогрел является пролекарством, которое трансформируется в активный метаболит с помощью ферментов цитохрома p-450 (CYP) печени. Один из этих ферментов CYP, 2C19, подвергается конкурентному ингибированию обычно используемыми ингибиторами протонной помпы (ИПП). ИПП обычно используются для защиты желудочно-пищеводного тракта у пациентов, получающих клопидогрел. Около 63% из 3799 пациентов, получавших клопидогрел, получали ИПП в ТМХ в 2008 г.

В последнее время ряд публикаций показал, что уровни активного метаболита клопидогрела и ингибирование тромбоцитов ниже у пациентов, получающих ИПП. Кроме того, недавний опрос >16 690 пациентов в базе данных Medco показывает, что использование ИПП связано с увеличением риска смерти или инфаркта миокарда на 51% у пациентов, получающих клопидогрел. Недавние данные также показали, что пациенты с гаплотипами потери функции (LOF) гена CYP2C19 имеют более низкие уровни активного метаболита после приема клопидогреля. Эти пациенты имеют более высокие показатели смертности, инфаркта миокарда, тромбоза стента и других ишемических осложнений, чем пациенты с ферментом дикого типа. Неадекватный ответ на терапию клопидогрелом рассматривается как важный предиктор неблагоприятных клинических событий. Зарегистрированная распространенность отсутствия ответа на клопидогрел среди пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями составляет от 4% до 34%, в зависимости от метода и определения, использованных для оценки этого параметра. Приблизительно 25% населения США несут мутацию LOF CYP2C19.

Неясно, приведет ли одновременное применение омепразола (ИПП) с клопидогрелем к снижению параметров функции тромбоцитов посредством пути активации клопидогрела CYP2C19. Конкретной целью предлагаемого исследования является определение того, зависит ли взаимодействие между ИПП и клопидогрелом от гаплотипа CYP2C19. Мы предполагаем, что у субъектов с генотипом LOF взаимодействие между клопидогрелом и ИПП больше, чем у субъектов с генотипом дикого типа7, и проявляется как в параметрах функции тромбоцитов, так и в превращении клопидогреля в его активный метаболит.

Приблизительно 75 случайно выбранных здоровых добровольцев будут подвергнуты скринингу с целью выявления по меньшей мере 16 субъектов, гетерозиготных по мутации LOF CYP2C19 (известной как *2/rs4244285, *3).

Субъекты с аллелем LOF будут отобраны вместе с соответствующими по возрасту и полу контролями дикого типа, и будут проведены базовые исследования функции тромбоцитов (n = 16 для каждой группы). Субъекты в каждой страте затем будут случайным образом распределены для получения одной недели клопидогреля в комбинации с омепразолом или только клопидогреля. Субъекты, первоначально назначенные на клопидогрел + омепразол, затем будут принимать только клопидогрел, а субъекты, первоначально назначенные только на клопидогрель, будут принимать и клопидогрел, и омепразол.