重症難治性喘息（KIA）患者におけるイマチニブによるcKit阻害の効果 (KIA)
2017年5月15日 更新者：Elliot Israel, MD、Brigham and Women's Hospital
重症難治性喘息 (KIA) 患者におけるイマチニブによる cKit 阻害の効果に関する 28 週間の無作為化二重盲検プラセボ対照試験
この研究の目的は、新しい治験薬（イマチニブ）が、高用量の吸入コルチコステロイド治療で症状が十分にコントロールされていない人々の喘息の改善に役立つかどうかを確認することです.
調査の概要
詳細な説明
重度の喘息患者は、高用量の標準的な喘息治療または毎日の全身性コルチコステロイドまたは同等の用量にもかかわらず、コントロールが不十分なままです。 それらは、喘息に関連する罹患率と死亡率の大部分を占めています。 この障害を持つ多くの患者を特徴付けると思われる特徴には、持続性炎症、症状、およびコルチコステロイド療法に直面した気道過敏症が含まれます。 マスト細胞は、コルチコステロイド効果に耐性があり、喘息の病理生物学に関与している、強力で長寿命のエフェクター細胞です。 気道平滑筋のマスト細胞は、喘息性と非喘息性好酸球性気道疾患を区別する主な違いであることがわかっています。推定循環マスト細胞前駆細胞は喘息で 5 倍増加します。 幹細胞因子（SCF）は、マスト細胞の恒常性とアップレギュレーションに重要であり、マスト細胞と好酸球に多面的な効果をもたらします 。 SCFレベルは喘息の重症度に関連して上昇し、SCF抗体はマウス喘息モデルで過敏性と炎症およびリモデリングをブロックします。 特定のチロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブは、マスト細胞上の SCF の受容体である cKit (Kit) を阻害します。 ヒトで安全に使用される用量と同等またはそれ以下の用量のイマチニブは、マウス喘息モデルでの抗 SCF 効果を模倣するか、それを超えます。 Kitの阻害剤であるイマチニブは、肺マスト細胞の表現型および/または機能への影響と関連して、重度の喘息を改善しますか?
研究の具体的な目的は次のとおりです。
特定の目的 1: 集中的な喘息治療にもかかわらず気道反応性が持続し、喘息コントロールが不十分な患者において、24 週間のイマチニブ療法が気道反応性の低下、および喘息コントロール、気道炎症、および構造変化の二次指標の低下をもたらすかどうかを調査すること。気道。
患者は、ランダム化された二重盲検プラセボ対照試験でイマチニブで治療されます。 評価には、メタコリンと AMP の反応性、気道機能、症状、CT スキャンによる気道壁の厚さ、誘発された喀痰の分析、気道炎症の非侵襲的マーカー、および気管支内生検と気管支肺胞洗浄を含む気管支鏡検査が含まれます。 .
特定の目的 2: 集中的な喘息治療にもかかわらず気道反応性が持続し、喘息コントロールが不十分な患者において、24 週間のイマチニブ治療が気道マスト細胞集団および/または表現型の変化をもたらすかどうかを調査すること。
研究の種類
介入
入学 (実際)
176
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
- University of Alabama
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham and Womens Hospital
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York、New York、アメリカ、10032
- Columbia University
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Ohio
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Cleveland、Ohio、アメリカ、44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19140
- Temple University
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53792
- University of Wisconsin
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年～65年 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 少なくとも1年間喘息と診断された18～65歳の患者;
- -高用量の吸入コルチコステロイド（ICS）による継続的な治療にもかかわらず、過去3か月間で喘息が完全に制御されていないことを報告する難治性喘息と定義されています 継続的な経口コルチコステロイド（OCS）の有無にかかわらず、追加のコントローラー薬
除外基準:
- -現在の喫煙または10パック年を超える喫煙歴
- -その他の重大な呼吸器疾患または心臓疾患、または制御されていない糖尿病、制御されていない冠動脈疾患を含む臨床的に重要な併存疾患の存在
- 安全上の理由で気管支鏡検査を受けられない場合
- イマチニブによる以前の治療
- -急性心不全または慢性左心不全の病歴
- コントロールされていない全身性動脈性高血圧症
- -大出血または頭蓋内出血の病歴
- HIVを含む免疫不全疾患の病歴
- -登録時、または登録から30日以内または5半減期のいずれか長い方で、他の治験薬の使用
- -局所再発または転移の証拠があるかどうかに関係なく、過去5年以内に治療または未治療の臓器系（皮膚の限局性基底細胞癌を除く）の悪性腫瘍の病歴。
- B型またはC型肝炎の診断。
- -スクリーニングから6か月以内のアルコール乱用の履歴。
- -スクリーニングから6か月以内の違法薬物乱用の履歴。
- 抗凝固剤（例：ワルファリンナトリウム、クマジン）、アミオダロン、カルバマゼピン、シクロスポリン、リファンピシン、または逆転写酵素阻害剤の定期的な使用
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：四重
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：メシル酸イマチニブ
積極的なイマチニブ治療に関するグループ
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イマチニブは、治療の最初の 2 週間、1 日あたり 200 mg (100 mg フィルムコーティングされたテーブル 2 つ) の経口用量で開始されます。
治療に十分な忍容性がある場合は、1 日 400 mg (100 mg のフィルムコーティングされたテーブル 4 つ) まで増量されます。
他の名前：
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プラセボコンパレーター：プラセボ
プラセボ治療に関するグループ
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プラセボ
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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誘発濃度によって評価された平均メタコリン反応性の変化は、3 か月目と 6 か月目で 1 秒間の強制呼気量 (FEV1) (PC20) がベースラインに対して 20% 低下します。
時間枠：治療開始から6ヶ月以上
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私たちの主な結果は、コントロールと比較して、イマチニブ治療を受けた参加者のベースラインから3か月および/または6か月の治療までの、PC20によって評価される気道過敏性の変化でした。 PC20 の変化は、ベースラインの PC20 に対する 3 か月目および/または 6 か月目の PC20 の log2 変換比率を使用して評価されました。 帰無仮説は、この比率の平均は log2 変換後に 0 になるというものでした。 反復測定分析に線形混合効果モデルを使用して、2 つのグループ間の主要な結果を比較しました。 PC20 は、1 秒間の強制呼気量 (FEV1) を 20% 低下させるメタコリンの誘発濃度によって決定されます。 |
治療開始から6ヶ月以上
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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血清総トリプターゼ
時間枠：治療開始から6ヶ月
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イマチニブ対プラセボ治療の24週間後の血清総トリプターゼの変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支肺胞洗浄 (BAL) 液体トリプターゼ レベル
時間枠：治療開始から6ヶ月
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イマチニブ対プラセボの24週間後のBAL液トリプターゼレベルの変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支拡張薬（BD）後の最大強制呼気量の 1 秒間の変化（FEV1） %
時間枠：治療開始から6ヶ月
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治療開始から6ヶ月
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喘息増悪の数
時間枠：24週間まで
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無作為化から研究完了までに経験した喘息増悪の数。
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24週間まで
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FEV1 (リットル)
時間枠：治療開始から6ヶ月
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プラセボ群と比較した治療群の FEV1 の変化
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治療開始から6ヶ月
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FEV1%
時間枠：治療開始から6ヶ月
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予測の FEV1% の変化
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治療開始から6ヶ月
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朝のピークフロー測定
時間枠：治療開始から6ヶ月
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患者報告による朝のピークフロー測定値の変化 (L/s)
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治療開始から6ヶ月
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夕方のピークフロー
時間枠：治療開始から6ヶ月
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患者報告による夕方のピークフロー測定値の変化 (L/s)
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治療開始から6ヶ月
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フラクショナル呼気一酸化窒素 (FeNO)
時間枠：治療開始から6ヶ月
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部分呼気一酸化窒素測定値の変化 (ppb)
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治療開始から6ヶ月
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喘息コントロールアンケート (ACQ)
時間枠：治療開始から6ヶ月
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患者が報告した ACQ スコアの変化 6 項目の喘息コントロール質問票 (ACQ-6) は 0 から 6 までのスケールであり、値が低いほど喘息コントロールの改善を示します。
最小の重要な差は 0.5 です。
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治療開始から6ヶ月
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喘息の生活の質に関するアンケート (AQLQ)
時間枠：治療開始から6ヶ月
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患者が報告した喘息の生活の質に関するアンケート (AQLQ) スコアの変化 喘息の生活の質に関するアンケート (AQLQ) は、1 ～ 7 の範囲の 32 項目の尺度であり、値が高いほど改善を示します。
最小の重要な差は 0.5 です。
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治療開始から6ヶ月
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喘息症状効用指数 (ASUI)
時間枠：治療開始から6ヶ月
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患者が報告した ASUI スコアの変化 喘息症状効用指数 (ASUI) は、0.2 から 1 の範囲の 10 項目の加重スケールで、値が高いほど改善を示します。
最小の重要な差は 0.09 です。
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治療開始から6ヶ月
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BAL 好中球 %
時間枠：治療開始から6ヶ月
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ベースラインからの BAL 好中球の割合の変化
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治療開始から6ヶ月
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BAL好酸球%
時間枠：治療開始から6ヶ月
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BAL好酸球率の変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支肺胞洗浄 (BAL) PGD2
時間枠：治療開始から6ヶ月
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気管支肺胞洗浄 (BAL) PGD2 レベルのベースラインからの 6 か月時の変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支生検総トリプターゼ陽性マスト細胞
時間枠：治療開始から6ヶ月
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気管支内生検総トリプターゼ陽性マスト細胞のベースラインからの6ヶ月での変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支生検平滑筋トリプターゼ陽性マスト細胞
時間枠：治療開始から6ヶ月
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6か月時のベースラインからの生検平滑筋トリプターゼ陽性マスト細胞の変化
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治療開始から6ヶ月
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血中好酸球
時間枠：治療開始から6ヶ月
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血中好酸球数の変化
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治療開始から6ヶ月
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気道壁の厚さ
時間枠：治療開始から6ヶ月
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コンピューター断層撮影 (CT) によって評価される気道壁の厚さの変化
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治療開始から6ヶ月
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気道壁面積
時間枠：治療開始から6ヶ月
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コンピュータ断層撮影（CT）によって評価される気道壁面積の変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支肺胞洗浄ヒスタミン
時間枠：治療開始から6ヶ月
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ベースラインからの気管支肺胞洗浄ヒスタミンレベルの変化
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治療開始から6ヶ月
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尿中プロスタグランジン D2
時間枠：治療開始から6ヶ月
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ベースラインからの尿中プロスタグランジン D2 レベルの変化
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治療開始から6ヶ月
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気管支肺胞洗浄 システイニルロイコトリエン
時間枠：治療開始から6ヶ月
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ベースラインからの気管支肺胞洗浄システイニルロイコトリエンレベルの変化
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治療開始から6ヶ月
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尿中ロイコトリエン E4
時間枠：治療開始から6ヶ月
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ベースラインからの尿中ロイコトリエンE4レベルの変化
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治療開始から6ヶ月
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喀痰上清差、上清トリプターゼ、IL-13 の変化
時間枠：ベースラインから24週間
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喀痰の好酸球と好中球の割合の変化。
ELISAで測定した喀痰上清トリプターゼの変化。
ELISAで測定した喀痰IL-13レベルの変化。
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ベースラインから24週間
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呼気凝縮液中の炎症メディエーターの変化
時間枠：ベースラインから24週目まで
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呼気凝縮液中のエイコサノイドの変化の評価
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ベースラインから24週目まで
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自己申告による喘息症状のない日数の変化
時間枠：ベースラインから24週目まで
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ベースラインから24週目まで
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Joshua Boyce, M.D、Brigham and Womens Hospital
出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
一般刊行物
- Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, Hargreave FE, O'Byrne PM. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):985-93. doi: 10.1056/NEJMoa0805435.
- Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Dec;162(6):2341-51. doi: 10.1164/ajrccm.162.6.ats9-00. No abstract available.
- Al-Muhsen SZ, Shablovsky G, Olivenstein R, Mazer B, Hamid Q. The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways. Clin Exp Allergy. 2004 Jun;34(6):911-6. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01975.x.
- Bischoff SC, Dahinden CA. c-kit ligand: a unique potentiator of mediator release by human lung mast cells. J Exp Med. 1992 Jan 1;175(1):237-44. doi: 10.1084/jem.175.1.237.
- Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med. 2002 May 30;346(22):1699-705. doi: 10.1056/NEJMoa012705.
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- Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, Robinson D, Wenzel S, Busse W, Hansel TT, Barnes NC; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 1;176(11):1062-71. doi: 10.1164/rccm.200701-085OC. Epub 2007 Sep 13.
- Lukacs NW, Kunkel SL, Strieter RM, Evanoff HL, Kunkel RG, Key ML, Taub DD. The role of stem cell factor (c-kit ligand) and inflammatory cytokines in pulmonary mast cell activation. Blood. 1996 Mar 15;87(6):2262-8.
- Reber L, Da Silva CA, Frossard N. Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8;533(1-3):327-40. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.12.067. Epub 2006 Feb 17.
- Yuan Q, Austen KF, Friend DS, Heidtman M, Boyce JA. Human peripheral blood eosinophils express a functional c-kit receptor for stem cell factor that stimulates very late antigen 4 (VLA-4)-mediated cell adhesion to fibronectin and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1). J Exp Med. 1997 Jul 21;186(2):313-23. doi: 10.1084/jem.186.2.313.
- Cahill KN, Katz HR, Cui J, Lai J, Kazani S, Crosby-Thompson A, Garofalo D, Castro M, Jarjour N, DiMango E, Erzurum S, Trevor JL, Shenoy K, Chinchilli VM, Wechsler ME, Laidlaw TM, Boyce JA, Israel E. KIT Inhibition by Imatinib in Patients with Severe Refractory Asthma. N Engl J Med. 2017 May 18;376(20):1911-1920. doi: 10.1056/NEJMoa1613125.
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始
2010年11月1日
一次修了 (実際)
2015年8月1日
研究の完了 (実際)
2016年8月1日
試験登録日
最初に提出
2010年3月23日
QC基準を満たした最初の提出物
2010年3月31日
最初の投稿 (見積もり)
2010年4月2日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2017年5月19日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2017年5月15日
最終確認日
2017年5月1日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。