Effets de l'inhibition de cKit par l'imatinib chez les patients atteints d'asthme réfractaire sévère (KIA) (KIA)

Les asthmatiques sévères restent mal contrôlés malgré des doses élevées de traitement standard de l'asthme ou même des doses quotidiennes de corticoïdes systémiques ou leur équivalent. Ils représentent une grande partie de la morbidité et de la mortalité associées à l'asthme. Les caractéristiques qui semblent caractériser de nombreux patients atteints de ce trouble comprennent une inflammation persistante, des symptômes et une hyperréactivité des voies respiratoires face à la corticothérapie. Les mastocytes sont des cellules effectrices puissantes et à longue durée de vie qui résistent aux effets des corticostéroïdes et ont été impliquées dans la pathobiologie de l'asthme. Les mastocytes du muscle lisse des voies respiratoires se sont révélés être la principale différence entre les maladies des voies respiratoires asthmatiques et non asthmatiques à éosinophiles ; et les progéniteurs supposés des mastocytes circulants sont multipliés par 5 dans l'asthme. Le facteur de cellules souches (SCF) est essentiel à l'homéostasie et à la régulation positive des mastocytes et a des effets pléiotropes sur les mastocytes et les éosinophiles. Les taux de SCF sont élevés en fonction de la gravité de l'asthme et les anticorps anti-SCF bloquent l'hyperréactivité, l'inflammation et le remodelage dans les modèles murins d'asthme. L'imatinib, un inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase, inhibe cKit (Kit), le récepteur du SCF sur les mastocytes. L'imatinib à des doses équivalentes ou inférieures aux doses utilisées en toute sécurité chez l'homme, imite ou dépasse également les effets anti-SCF dans le modèle d'asthme murin. Par conséquent, nous aimerions savoir si l'imatinib, un inhibiteur de Kit, améliore l'asthme sévère, en association avec des effets sur le phénotype et/ou la fonction des mastocytes pulmonaires ?

Les objectifs spécifiques de l'étude sont :

Objectif spécifique 1 : Étudier si, chez les patients présentant une réactivité persistante des voies respiratoires et un mauvais contrôle de l'asthme malgré un traitement intensif contre l'asthme, 24 semaines de traitement par l'imatinib entraînent une réduction de la réactivité des voies respiratoires et des indicateurs secondaires du contrôle de l'asthme, de l'inflammation des voies respiratoires et des modifications structurelles de l'asthme. les voies respiratoires.

Les patients seront traités par l'imatinib dans le cadre d'un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. Les évaluations comprendront la réactivité à la méthacholine et à l'AMP, la fonction des voies respiratoires, les symptômes, l'épaisseur de la paroi des voies respiratoires par tomodensitométrie, l'analyse des expectorations induites, les marqueurs non invasifs de l'inflammation des voies respiratoires et la bronchoscopie, y compris la biopsie endobronchique et le lavage bronchoalvéolaire - le tout avant et à la fin du traitement. .

Objectif spécifique 2 : Étudier si, chez les patients présentant une réactivité persistante des voies respiratoires et un mauvais contrôle de l'asthme malgré un traitement intensif contre l'asthme, 24 semaines de traitement par l'imatinib entraînent des modifications de la population et/ou du phénotype des mastocytes des voies respiratoires.