Efectos de la inhibición de cKit por imatinib en pacientes con asma refractaria grave (KIA) (KIA)

Los asmáticos graves siguen estando mal controlados a pesar de las altas dosis de tratamiento estándar para el asma o incluso de las dosis diarias de corticosteroides sistémicos o su equivalente. Representan una gran proporción de la morbilidad y mortalidad asociadas con el asma. Las características que parecen caracterizar a muchos pacientes con este trastorno incluyen inflamación persistente, síntomas e hiperreactividad de las vías respiratorias frente a la terapia con corticosteroides. Los mastocitos son células efectoras potentes y de larga vida que residen en los tejidos y que son resistentes a los efectos de los corticosteroides y se han implicado en la patobiología del asma. Se ha encontrado que los mastocitos en el músculo liso de las vías respiratorias son la principal diferencia distintiva entre la enfermedad de las vías respiratorias por eosinófilos asmáticos y no asmáticos; y los supuestos progenitores de mastocitos circulantes aumentan 5 veces en el asma. El factor de células madre (SCF) es fundamental para la homeostasis y la regulación positiva de los mastocitos y tiene efectos pleiotrópicos sobre los mastocitos y los eosinófilos. Los niveles de SCF están elevados en relación con la gravedad del asma y los anticuerpos SCF bloquean la hiperreactividad, la inflamación y la remodelación en modelos murinos de asma. Imatinib, un inhibidor específico de la tirosina quinasa, inhibe cKit (Kit), el receptor de SCF en los mastocitos. Imatinib en dosis equivalentes o inferiores a las dosis utilizadas de forma segura en humanos, también imita o supera los efectos anti-SCF en el modelo murino de asma. Por lo tanto, nos gustaría saber ¿El imatinib, un inhibidor de Kit, mejora el asma grave, en asociación con los efectos sobre el fenotipo y/o la función de los mastocitos pulmonares?

Los objetivos específicos del estudio son:

Objetivo específico 1: Investigar si, en pacientes con respuesta persistente de las vías respiratorias y mal control del asma a pesar de la terapia intensiva para el asma, 24 semanas de tratamiento con imatinib resultan en una reducción de la respuesta de las vías respiratorias y en indicadores secundarios de control del asma, inflamación de las vías respiratorias y cambios estructurales en las vías respiratorias

Los pacientes serán tratados con imatinib en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Las evaluaciones incluirán la reactividad a la metacolina y al AMP, la función de las vías respiratorias, los síntomas, el grosor de la pared de las vías respiratorias mediante tomografía computarizada, el análisis del esputo inducido, los marcadores no invasivos de inflamación de las vías respiratorias y la broncoscopia, incluida la biopsia endobronquial y el lavado broncoalveolar, todo antes y al final de la terapia. .

Objetivo específico 2: investigar si, en pacientes con respuesta persistente de las vías respiratorias y mal control del asma a pesar de la terapia intensiva para el asma, 24 semanas de terapia con imatinib producen cambios en la población y/o el fenotipo de los mastocitos de las vías respiratorias.