Effekter av cKit-hemming av imatinib hos pasienter med alvorlig refraktær astma (KIA) (KIA)

Alvorlige astmatikere forblir dårlig kontrollert til tross for høye doser av standard astmabehandling eller til og med daglige doser av systemiske kortikosteroider eller tilsvarende. De står for en stor andel av sykelighet og dødelighet forbundet med astma. Funksjoner som ser ut til å karakterisere mange pasienter med denne lidelsen inkluderer vedvarende betennelse, symptomer og luftveishyperrespons i møte med kortikosteroidbehandling. Mastceller er kraftige, langlivede effektorceller i vev som er resistente mot kortikosteroideffekter og har vært involvert i astmas patobiologi. Mastceller i glatt muskulatur i luftveiene har vist seg å være den største forskjellen mellom astmatisk og ikke-astmatisk eosinofil luftveissykdom; og antatte sirkulerende mastcelleprogenitorer økes 5 ganger ved astma. Stamcellefaktor (SCF) er kritisk for mastcellehomeostase og oppregulering og har pleiotropiske effekter på mastceller og eosinofiler. SCF-nivåer er forhøyet i forhold til alvorlighetsgraden av astma, og SCF-antistoffer blokkerer hyperresponsivitet og betennelse og remodellering i murine astmamodeller. Imatinib, en spesifikk tyrosinkinasehemmer, hemmer cKit (Kit), reseptoren for SCF på mastceller. Imatinib ved doser tilsvarende eller lavere doser trygt brukt på mennesker, etterligner eller overgår også anti-SCF-effekter i den murine astmamodellen. Derfor vil vi gjerne vite. Lindrer imatinib, en hemmer av Kit, alvorlig astma, i forbindelse med effekter på lungemastcelles fenotype og/eller funksjon?

Spesifikke mål med studien er:

Spesifikt mål 1: Å undersøke om, hos pasienter med vedvarende luftveisrespons og dårlig astmakontroll til tross for intensiv astmabehandling, 24 uker med imatinibbehandling resulterer i en reduksjon i luftveisrespons og i sekundære indikatorer for astmakontroll, luftveisbetennelse og strukturelle endringer i luftveiene.

Pasienter vil bli behandlet med imatinib i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Vurderinger vil inkludere metakolin- og AMP-reaktivitet, luftveisfunksjon, symptomer, luftveisveggtykkelse ved CT-skanning, analyse av indusert sputum, ikke-invasive markører for luftveisbetennelse og bronkoskopi inkludert endobronkial biopsi og bronkoalveolær lavage - alt før og ved slutten av behandlingen .

Spesifikt mål 2: Å undersøke om, hos pasienter med vedvarende luftveisrespons og dårlig astmakontroll til tross for intensiv astmabehandling, 24 uker med imatinibbehandling resulterer i endringer i luftveismastcellepopulasjonen og/eller fenotypen.