Efeitos da inibição do cKit pelo imatinibe em pacientes com asma grave refratária (KIA) (KIA)

Os asmáticos graves permanecem mal controlados, apesar de altas doses de terapia padrão para asma ou mesmo doses diárias de corticosteroides sistêmicos ou equivalentes. Eles representam uma grande proporção da morbidade e mortalidade associadas à asma. As características que parecem caracterizar muitos pacientes com esse distúrbio incluem inflamação persistente, sintomas e hiperresponsividade das vias aéreas diante da terapia com corticosteroides. Os mastócitos são células efetoras poderosas e de vida longa, resistentes aos efeitos dos corticosteróides e têm sido implicadas na patobiologia da asma. Verificou-se que os mastócitos no músculo liso das vias aéreas são a principal diferença distintiva entre a doença das vias aéreas eosinofílicas asmáticas e não asmáticas; e progenitores de mastócitos circulantes putativos são aumentados 5 vezes na asma. O fator de células-tronco (SCF) é crítico para a homeostase e regulação positiva dos mastócitos e tem efeitos pleiotrópicos nos mastócitos e eosinófilos. Os níveis de SCF são elevados em relação à gravidade da asma e os anticorpos SCF bloqueiam a hiperresponsividade e a inflamação e remodelação em modelos murinos de asma. O imatinibe, um inibidor específico da tirosina quinase, inibe o cKit (Kit), o receptor do SCF nos mastócitos. O imatinibe em doses equivalentes ou inferiores às doses usadas com segurança em humanos também imita ou excede os efeitos anti-SCF no modelo murino de asma. Portanto, gostaríamos de saber se o imatinibe, um inibidor de Kit, melhora a asma grave, em associação com efeitos no fenótipo e/ou função dos mastócitos pulmonares?

Os Objetivos Específicos do estudo são:

Objetivo Específico 1: Investigar se, em pacientes com responsividade persistente das vias aéreas e controle deficiente da asma, apesar da terapia intensiva para asma, 24 semanas de terapia com imatinibe resulta em redução da responsividade das vias aéreas e em indicadores secundários de controle da asma, inflamação das vias aéreas e alterações estruturais na as vias aéreas.

Os pacientes serão tratados com imatinibe em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. As avaliações incluirão reatividade à metacolina e AMP, função das vias aéreas, sintomas, espessura da parede das vias aéreas por tomografia computadorizada, análise de escarro induzido, marcadores não invasivos de inflamação das vias aéreas e broncoscopia, incluindo biópsia endobrônquica e lavagem broncoalveolar - tudo antes e no final da terapia .

Objetivo Específico 2: Investigar se, em pacientes com responsividade persistente das vias aéreas e baixo controle da asma, apesar da terapia intensiva para asma, 24 semanas de terapia com imatinibe resulta em alterações na população e/ou fenótipo de mastócitos das vias aéreas.