Virkninger af cKit-hæmning af Imatinib hos patienter med svær refraktær astma (KIA) (KIA)

Svære astmatikere forbliver dårligt kontrolleret på trods af høje doser af standard astmabehandling eller endda daglige doser af systemiske kortikosteroider eller tilsvarende. De tegner sig for en stor del af den sygelighed og dødelighed, der er forbundet med astma. Funktioner, der synes at karakterisere mange patienter med denne lidelse, omfatter vedvarende betændelse, symptomer og luftvejshyperresponsivitet i forhold til kortikosteroidbehandling. Mastceller er kraftfulde, langlivede vævsboende effektorceller, der er resistente over for kortikosteroidvirkninger og er blevet impliceret i astmas patobiologi. Mastceller i den glatte muskulatur i luftvejene har vist sig at være den væsentligste kendetegnende forskel mellem astmatisk og ikke-astmatisk eosinofil luftvejssygdom; og formodede cirkulerende mastcelle-stamceller øges 5 gange ved astma. Stamcellefaktor (SCF) er afgørende for mastcelle-homeostase og opregulering og har pleiotropiske virkninger på mastceller og eosinofiler. SCF-niveauer er forhøjede i forhold til sværhedsgraden af ​​astma, og SCF-antistoffer blokerer hyperresponsivitet og inflammation og ombygning i murine astmamodeller. Imatinib, en specifik tyrosinkinasehæmmer, hæmmer cKit (Kit), receptoren for SCF på mastceller. Imatinib i doser svarende til eller lavere end doser, der sikkert anvendes til mennesker, efterligner eller overstiger også anti-SCF-effekter i den murine astmamodel. Derfor vil vi gerne vide. Lindrer imatinib, en hæmmer af Kit, svær astma, i forbindelse med virkninger på lungemastcellefænotype og/eller funktion?

Specifikke mål med undersøgelsen er:

Specifikt mål 1: At undersøge, om 24 ugers imatinib-behandling hos patienter med vedvarende luftvejsrespons og dårlig astmakontrol på trods af intensiv astmabehandling resulterer i en reduktion i luftvejsrespons og i sekundære indikatorer for astmakontrol, luftvejsinflammation og strukturelle ændringer i luftvejene.

Patienterne vil blive behandlet med imatinib i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg. Vurderinger vil omfatte methacholin- og AMP-reaktivitet, luftvejsfunktion, symptomer, luftvejsvægtykkelse ved CT-scanning, analyse af induceret opspyt, ikke-invasive markører for luftvejsinflammation og bronkoskopi inklusive endobronchial biopsi og bronkoalveolær lavage - alt før og ved slutningen af ​​behandlingen .

Specifikt mål 2: At undersøge, om 24 ugers imatinibbehandling resulterer i ændringer i luftvejsmastcellepopulationen og/eller fænotypen hos patienter med vedvarende luftvejsrespons og dårlig astmakontrol trods intensiv astmabehandling.