Auswirkungen der cKit-Hemmung durch Imatinib bei Patienten mit schwerem refraktärem Asthma (KIA) (KIA)

Schwere Asthmatiker bleiben trotz hoher Dosen einer Standard-Asthmatherapie oder sogar täglicher Dosen systemischer Kortikosteroide oder ihres Äquivalents schlecht eingestellt. Sie machen einen großen Teil der mit Asthma verbundenen Morbidität und Mortalität aus. Zu den Merkmalen, die viele Patienten mit dieser Erkrankung zu charakterisieren scheinen, gehören anhaltende Entzündungen, Symptome und Hyperreaktivität der Atemwege angesichts der Kortikosteroidtherapie. Mastzellen sind leistungsstarke, langlebige Effektorzellen, die im Gewebe leben, die gegenüber Kortikosteroidwirkungen resistent sind und mit der Pathobiologie von Asthma in Verbindung gebracht wurden. Es wurde festgestellt, dass Mastzellen in der glatten Muskulatur der Atemwege der Hauptunterscheidungsunterschied zwischen asthmatischen und nicht-asthmatischen eosinophilen Atemwegserkrankungen sind; und mutmaßliche zirkulierende Mastzellvorläufer sind bei Asthma um das 5-fache erhöht. Der Stammzellfaktor (SCF) ist entscheidend für die Homöostase und Hochregulierung der Mastzellen und hat pleiotrope Wirkungen auf Mastzellen und Eosinophile. Die SCF-Spiegel sind in Bezug auf die Schwere des Asthmas erhöht und SCF-Antikörper blockieren Hyperreaktivität und Entzündung und Umbau in murinen Asthmamodellen. Imatinib, ein spezifischer Tyrosinkinase-Hemmer, hemmt cKit (Kit), den Rezeptor für SCF auf Mastzellen. Imatinib in Dosen, die den beim Menschen sicher angewendeten Dosen entsprechen oder darunter liegen, imitiert oder übertrifft auch die Anti-SCF-Wirkungen im Maus-Asthma-Modell. Daher würden wir gerne wissen, ob Imatinib, ein Inhibitor von Kit, schweres Asthma lindert, in Verbindung mit Auswirkungen auf den Phänotyp und/oder die Funktion der Lungenmastzellen?

Spezifische Ziele der Studie sind:

Spezifisches Ziel 1: Es sollte untersucht werden, ob bei Patienten mit anhaltender Atemwegsreaktivität und schlechter Asthmakontrolle trotz intensiver Asthmatherapie eine 24-wöchige Imatinib-Therapie zu einer Verringerung der Atemwegsreaktivität und sekundärer Indikatoren für Asthmakontrolle, Atemwegsentzündung und strukturelle Veränderungen führt die Atemwege.

Die Patienten werden in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit Imatinib behandelt. Die Bewertungen umfassen Methacholin- und AMP-Reaktivität, Atemwegsfunktion, Symptome, Atemwegswanddicke durch CT-Scan, Analyse des induzierten Sputums, nicht-invasive Marker für Atemwegsentzündungen und Bronchoskopie einschließlich endobronchialer Biopsie und bronchoalveolärer Lavage – alles vor und am Ende der Therapie .

Spezifisches Ziel 2: Untersuchung, ob bei Patienten mit anhaltendem Ansprechen der Atemwege und schlechter Asthmakontrolle trotz intensiver Asthmatherapie eine 24-wöchige Imatinib-Therapie zu Veränderungen der Mastzellpopulation und/oder des Phänotyps der Atemwege führt.