Effekter av cKit-hämning av imatinib hos patienter med svår refraktär astma (KIA) (KIA)

Svåra astmatiker förblir dåligt kontrollerade trots höga doser av standard astmabehandling eller till och med dagliga doser av systemiska kortikosteroider eller motsvarande. De står för en stor del av sjukligheten och dödligheten i samband med astma. Funktioner som tycks känneteckna många patienter med denna sjukdom inkluderar ihållande inflammation, symtom och luftvägsöverkänslighet inför kortikosteroidbehandling. Mastceller är kraftfulla, långlivade vävnadsboende effektorceller som är resistenta mot kortikosteroideffekter och har varit inblandade i astmas patobiologi. Mastceller i den glatta muskulaturen i luftvägarna har visat sig vara den största skillnaden mellan astmatisk och icke-astmatisk eosinofil luftvägssjukdom; och förmodade cirkulerande mastcellsprogenitorer ökas 5 gånger vid astma. Stamcellsfaktor (SCF) är avgörande för mastcellshomeostas och uppreglering och har pleiotropa effekter på mastceller och eosinofiler. SCF-nivåer är förhöjda i förhållande till astmas svårighetsgrad och SCF-antikroppar blockerar hyperresponsivitet och inflammation och ombyggnad i murina astmamodeller. Imatinib, en specifik tyrosinkinashämmare, hämmar cKit (Kit), receptorn för SCF på mastceller. Imatinib i doser som är likvärdiga med eller lägre än doser som säkert används på människor, härmar eller överskrider också anti-SCF-effekter i den murina astmamodellen. Därför skulle vi vilja veta. Lindrar imatinib, en hämmare av Kit, svår astma, i samband med effekter på lungmastcellers fenotyp och/eller funktion?

Specifika mål med studien är:

Specifikt mål 1: Att undersöka om, hos patienter med ihållande luftvägskänslighet och dålig astmakontroll trots intensiv astmabehandling, 24 veckors imatinibbehandling resulterar i en minskning av luftvägskänsligheten och i sekundära indikatorer för astmakontroll, luftvägsinflammation och strukturella förändringar i luftvägarna.

Patienterna kommer att behandlas med imatinib i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Bedömningar kommer att inkludera metakolin- och AMP-reaktivitet, luftvägsfunktion, symtom, luftvägsväggtjocklek med datortomografi, analys av inducerat sputum, icke-invasiva markörer för luftvägsinflammation och bronkoskopi inklusive endobronkial biopsi och bronkoalveolär sköljning - allt före och i slutet av behandlingen .

Specifikt mål 2: Att undersöka om 24 veckors imatinibbehandling resulterar i förändringar i luftvägarnas mastcellpopulation och/eller fenotyp hos patienter med ihållande luftvägsrespons och dålig astmakontroll trots intensiv astmabehandling.