伊马替尼抑制 cKit 对严重难治性哮喘 (KIA) 患者的影响 (KIA)
2017年5月15日 更新者：Elliot Israel, MD、Brigham and Women's Hospital
一项为期 28 周的治疗随机、双盲、安慰剂对照研究，研究伊马替尼对严重难治性哮喘 (KIA) 患者的 cKit 抑制作用
本研究的目的是了解一种新的研究药物 (伊马替尼) 是否有助于改善症状无法通过高剂量吸入皮质类固醇治疗得到很好控制的人群的哮喘。
研究概览
详细说明
尽管接受了高剂量的标准哮喘治疗或什至每日剂量的全身性皮质类固醇或其等价物，但严重的哮喘患者仍然控制不佳。 它们占与哮喘相关的发病率和死亡率的很大一部分。 许多患有这种疾病的患者的特征似乎包括持续性炎症、症状和面对皮质类固醇治疗时的气道高反应性。 肥大细胞是强大的、长寿的组织驻留效应细胞，对皮质类固醇的作用有抵抗力，并与哮喘的病理生物学有关。 已发现气道平滑肌中的肥大细胞是哮喘性和非哮喘性嗜酸性粒细胞气道疾病的主要区别；和推定的循环肥大细胞祖细胞在哮喘中增加了 5 倍。 干细胞因子 (SCF) 对肥大细胞稳态和上调至关重要，对肥大细胞和嗜酸性粒细胞具有多效性作用。 SCF 水平升高与哮喘严重程度有关，并且 SCF 抗体可阻断小鼠哮喘模型中的高反应性和炎症以及重塑。 伊马替尼是一种特异性酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肥大细胞上 SCF 的受体 cKit (Kit)。 伊马替尼的剂量等于或低于人类安全使用的剂量，在小鼠哮喘模型中也模拟或超过抗 SCF 作用。 因此，我们想知道 Kit 抑制剂伊马替尼是否能改善严重哮喘，并与对肺肥大细胞表型和/或功能的影响相关？
该研究的具体目标是：
具体目标 1：研究在经过强化哮喘治疗后气道反应性持续存在且哮喘控制不佳的患者中，24 周的伊马替尼治疗是否会降低气道反应性以及哮喘控制、气道炎症和气道结构变化的次要指标气道。
患者将在一项随机、双盲、安慰剂对照试验中接受伊马替尼治疗。 评估将包括乙酰甲胆碱和 AMP 反应性、气道功能、症状、CT 扫描的气道壁厚度、诱导痰分析、气道炎症的非侵入性标志物以及支气管镜检查，包括支气管内活检和支气管肺泡灌洗 - 所有这些都在治疗之前和结束时进行.
具体目标 2：研究在经过强化哮喘治疗后气道反应性持续存在且哮喘控制不佳的患者中，24 周的伊马替尼治疗是否会导致气道肥大细胞群和/或表型发生变化。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
176
阶段
- 阶段2
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Alabama
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Birmingham、Alabama、美国、35294
- University of Alabama
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、美国、02115
- Brigham and Womens Hospital
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
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New York
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New York、New York、美国、10032
- Columbia University
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Ohio
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Cleveland、Ohio、美国、44195
- Cleveland Clinic
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、美国、19140
- Temple University
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、美国、53792
- University of Wisconsin
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-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 65年 (成人、OLDER_ADULT)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 18-65岁的患者，被诊断患有哮喘至少1年；
- 难治性哮喘，定义为尽管连续使用高剂量吸入皮质类固醇 (ICS) 和额外的控制药物进行治疗，有或没有连续口服皮质类固醇 (OCS)，但他们的哮喘在过去 3 个月内仍未完全控制
排除标准：
- 当前吸烟或吸烟史超过 10 包年
- 任何其他严重的呼吸系统或心脏疾病，或存在临床上重要的合并症，包括不受控制的糖尿病、不受控制的冠状动脉疾病
- 如果受试者出于安全原因不能接受支气管镜检查程序
- 既往接受过伊马替尼治疗
- 急性心力衰竭或慢性左心衰竭病史
- 不受控制的全身性动脉高血压
- 大出血或颅内出血史
- 免疫缺陷病史，包括 HIV
- 在入组时或入组后 30 天或 5 个半衰期内（以较长者为准）使用其他研究药物
- 在过去 5 年内任何器官系统（皮肤局部基底细胞癌除外）的恶性肿瘤病史，无论是否接受过治疗，无论是否有局部复发或转移的证据。
- 乙型或丙型肝炎的诊断。
- 筛选后 6 个月内有酗酒史。
- 筛选后 6 个月内有非法药物滥用史。
- 定期使用抗凝剂（例如：华法林钠、香豆素）、胺碘酮、卡马西平、环孢菌素、利福平或逆转录酶抑制剂
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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有源比较器：甲磺酸伊马替尼
积极伊马替尼治疗小组
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在治疗的前两周，伊马替尼将以每天 200 毫克（两个 100 毫克薄膜包衣片）的口服剂量开始。
如果治疗耐受性良好，将增加至每天 400 毫克（四片 100 毫克薄膜包衣片）。
其他名称：
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安慰剂比较：安慰剂
安慰剂组
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安慰剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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根据激发浓度评估的平均乙酰甲胆碱反应性的变化导致第 3 个月和第 6 个月的一秒钟用力呼气量 (FEV1) (PC20) 与基线相比下降 20%
大体时间：治疗开始后超过 6 个月
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我们的主要结果是气道高反应性的变化，通过 PC20 评估，与对照组相比，伊马替尼治疗的参与者从基线到治疗 3 和/或 6 个月。 使用第 3 个月和/或第 6 个月的 PC20 与基线时的 PC20 的 log2 转换比率评估 PC20 的变化。 我们的零假设是这个比率的平均值在 log2 转换后将为 0。 我们使用线性混合效应模型进行重复测量分析，以比较两组之间的主要结果。 PC20 由乙酰甲胆碱的激发浓度决定，该激发浓度会导致一秒内用力呼气量 (FEV1) 下降 20%。 |
治疗开始后超过 6 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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血清总类胰蛋白酶
大体时间：治疗开始后 6 个月
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伊马替尼与安慰剂治疗 24 周后血清总类胰蛋白酶的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗 (BAL) 液体类胰蛋白酶水平
大体时间：治疗开始后 6 个月
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伊马替尼与安慰剂治疗 24 周后 BAL 液类胰蛋白酶水平的变化
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治疗开始后 6 个月
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一秒内最大后支气管扩张剂 (BD) 用力呼气容积 (FEV1) % 的变化
大体时间：治疗开始后 6 个月
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治疗开始后 6 个月
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哮喘发作次数
大体时间：长达 24 周
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从随机化到研究完成的哮喘发作次数。
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长达 24 周
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FEV1 单位为升
大体时间：治疗开始后 6 个月
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与安慰剂组相比，治疗组 FEV1 的变化
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治疗开始后 6 个月
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FEV1%
大体时间：治疗开始后 6 个月
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FEV1% 预测值的变化
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治疗开始后 6 个月
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早上高峰流量测量
大体时间：治疗开始后 6 个月
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患者报告的早晨峰值流量测量值 (L/s) 的变化
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治疗开始后 6 个月
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傍晚高峰流量
大体时间：治疗开始后 6 个月
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患者报告的晚间峰值流量测量值 (L/s) 的变化
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治疗开始后 6 个月
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呼出气一氧化氮 (FeNO)
大体时间：治疗开始后 6 个月
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呼出的一氧化氮分数测量值 (ppb) 的变化
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治疗开始后 6 个月
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哮喘控制问卷 (ACQ)
大体时间：治疗开始后 6 个月
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患者报告的 ACQ 评分变化 六项哮喘控制问卷 (ACQ-6) 是一个从 0 到 6 的量表，较低的值表示哮喘控制有所改善。
最小重要差异为 0.5。
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治疗开始后 6 个月
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哮喘生活质量问卷 (AQLQ)
大体时间：治疗开始后 6 个月
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患者报告的哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 评分的变化 哮喘生活质量问卷 (AQLQ) 是一个包含 32 个项目的量表，范围为 1-7，较高的值表示改善。
最小重要差异为 0.5。
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治疗开始后 6 个月
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哮喘症状效用指数 (ASUI)
大体时间：治疗开始后 6 个月
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患者报告的 ASUI 评分变化 哮喘症状效用指数 (ASUI) 是一个 10 项加权量表，范围从 0.2 到 1，较高的值表示改善。
最小重要差异为 0.09。
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治疗开始后 6 个月
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BAL 中性粒细胞 %
大体时间：治疗开始后 6 个月
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BAL 中性粒细胞百分比相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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BAL 嗜酸性粒细胞 %
大体时间：治疗开始后 6 个月
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BAL 嗜酸性粒细胞百分比的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗 (BAL) PGD2
大体时间：治疗开始后 6 个月
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6 个月时支气管肺泡灌洗 (BAL) PGD2 水平相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管内活检总类胰蛋白酶阳性肥大细胞
大体时间：治疗开始后 6 个月
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6 个月时支气管内活检总类胰蛋白酶阳性肥大细胞相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管内活检平滑肌类胰蛋白酶阳性肥大细胞
大体时间：治疗开始后 6 个月
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6 个月时活检平滑肌类胰蛋白酶阳性肥大细胞相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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血嗜酸性粒细胞
大体时间：治疗开始后 6 个月
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血液嗜酸性粒细胞计数的变化
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治疗开始后 6 个月
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气道壁厚
大体时间：治疗开始后 6 个月
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通过计算机断层扫描 (CT) 评估气道壁厚度的变化
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治疗开始后 6 个月
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气道壁面积
大体时间：治疗开始后 6 个月
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通过计算机断层扫描 (CT) 评估气道壁面积的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗组胺
大体时间：治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗组胺水平相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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尿前列腺素 D2
大体时间：治疗开始后 6 个月
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尿前列腺素 D2 水平相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗半胱氨酰白三烯
大体时间：治疗开始后 6 个月
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支气管肺泡灌洗半胱氨酰白三烯水平相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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尿白三烯E4
大体时间：治疗开始后 6 个月
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尿白三烯 E4 水平相对于基线的变化
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治疗开始后 6 个月
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痰上清液差异、上清液类胰蛋白酶和 IL-13 的变化
大体时间：基线至 24 周
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痰嗜酸性粒细胞和中性粒细胞百分比的变化。
通过 ELISA 测量的痰上清液类胰蛋白酶的变化。
通过 ELISA 测量的痰液 IL-13 水平的变化。
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基线至 24 周
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呼出气冷凝物中炎症介质的变化
大体时间：第 24 周的基线
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呼出气冷凝物中类花生酸变化的评估
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第 24 周的基线
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自我报告的无哮喘症状天数的变化
大体时间：第 24 周的基线
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第 24 周的基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Joshua Boyce, M.D、Brigham and Womens Hospital
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, Hargreave FE, O'Byrne PM. Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Engl J Med. 2009 Mar 5;360(10):985-93. doi: 10.1056/NEJMoa0805435.
- Proceedings of the ATS workshop on refractory asthma: current understanding, recommendations, and unanswered questions. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Dec;162(6):2341-51. doi: 10.1164/ajrccm.162.6.ats9-00. No abstract available.
- Al-Muhsen SZ, Shablovsky G, Olivenstein R, Mazer B, Hamid Q. The expression of stem cell factor and c-kit receptor in human asthmatic airways. Clin Exp Allergy. 2004 Jun;34(6):911-6. doi: 10.1111/j.1365-2222.2004.01975.x.
- Bischoff SC, Dahinden CA. c-kit ligand: a unique potentiator of mediator release by human lung mast cells. J Exp Med. 1992 Jan 1;175(1):237-44. doi: 10.1084/jem.175.1.237.
- Brightling CE, Bradding P, Symon FA, Holgate ST, Wardlaw AJ, Pavord ID. Mast-cell infiltration of airway smooth muscle in asthma. N Engl J Med. 2002 May 30;346(22):1699-705. doi: 10.1056/NEJMoa012705.
- Campbell E, Hogaboam C, Lincoln P, Lukacs NW. Stem cell factor-induced airway hyperreactivity in allergic and normal mice. Am J Pathol. 1999 Apr;154(4):1259-65. doi: 10.1016/S0002-9440(10)65377-1.
- Carroll NG, Mutavdzic S, James AL. Increased mast cells and neutrophils in submucosal mucous glands and mucus plugging in patients with asthma. Thorax. 2002 Aug;57(8):677-82. doi: 10.1136/thorax.57.8.677.
- Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, Robinson D, Wenzel S, Busse W, Hansel TT, Barnes NC; International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007 Dec 1;176(11):1062-71. doi: 10.1164/rccm.200701-085OC. Epub 2007 Sep 13.
- Lukacs NW, Kunkel SL, Strieter RM, Evanoff HL, Kunkel RG, Key ML, Taub DD. The role of stem cell factor (c-kit ligand) and inflammatory cytokines in pulmonary mast cell activation. Blood. 1996 Mar 15;87(6):2262-8.
- Reber L, Da Silva CA, Frossard N. Stem cell factor and its receptor c-Kit as targets for inflammatory diseases. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8;533(1-3):327-40. doi: 10.1016/j.ejphar.2005.12.067. Epub 2006 Feb 17.
- Yuan Q, Austen KF, Friend DS, Heidtman M, Boyce JA. Human peripheral blood eosinophils express a functional c-kit receptor for stem cell factor that stimulates very late antigen 4 (VLA-4)-mediated cell adhesion to fibronectin and vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1). J Exp Med. 1997 Jul 21;186(2):313-23. doi: 10.1084/jem.186.2.313.
- Cahill KN, Katz HR, Cui J, Lai J, Kazani S, Crosby-Thompson A, Garofalo D, Castro M, Jarjour N, DiMango E, Erzurum S, Trevor JL, Shenoy K, Chinchilli VM, Wechsler ME, Laidlaw TM, Boyce JA, Israel E. KIT Inhibition by Imatinib in Patients with Severe Refractory Asthma. N Engl J Med. 2017 May 18;376(20):1911-1920. doi: 10.1056/NEJMoa1613125.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始
2010年11月1日
初级完成 (实际的)
2015年8月1日
研究完成 (实际的)
2016年8月1日
研究注册日期
首次提交
2010年3月23日
首先提交符合 QC 标准的
2010年3月31日
首次发布 (估计)
2010年4月2日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2017年5月19日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2017年5月15日
最后验证
2017年5月1日
更多信息
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