Effetti dell'inibizione del cKit da parte di Imatinib in pazienti con asma grave refrattario (KIA) (KIA)

Gli asmatici gravi rimangono scarsamente controllati nonostante alte dosi di terapia standard per l'asma o anche dosi giornaliere di corticosteroidi sistemici o loro equivalenti. Rappresentano un'ampia percentuale della morbilità e della mortalità associate all'asma. Le caratteristiche che sembrano caratterizzare molti pazienti con questo disturbo includono infiammazione persistente, sintomi e iperreattività delle vie aeree di fronte alla terapia con corticosteroidi. I mastociti sono cellule effettrici potenti e di lunga durata che sono resistenti agli effetti dei corticosteroidi e sono state implicate nella patobiologia dell'asma. È stato scoperto che i mastociti nella muscolatura liscia delle vie aeree rappresentano la principale differenza distintiva tra la malattia eosinofila delle vie aeree asmatica e non asmatica; e presunti progenitori dei mastociti circolanti sono aumentati di 5 volte nell'asma. Il fattore delle cellule staminali (SCF) è fondamentale per l'omeostasi e la sovraregolazione dei mastociti e ha effetti pleiotropici sui mastociti e sugli eosinofili . I livelli di SCF sono elevati in relazione alla gravità dell'asma e gli anticorpi SCF bloccano l'iperreattività, l'infiammazione e il rimodellamento nei modelli murini di asma. Imatinib, uno specifico inibitore della tirosina chinasi, inibisce cKit (Kit), il recettore per SCF sui mastociti. Imatinib a dosi equivalenti o inferiori alle dosi utilizzate in modo sicuro nell'uomo imita o supera anche gli effetti anti-SCF nel modello di asma murino. Pertanto vorremmo sapere se imatinib, un inibitore di Kit, migliora l'asma grave, in associazione con effetti sul fenotipo e/o sulla funzione dei mastociti polmonari?

Obiettivi specifici dello studio sono:

Obiettivo specifico 1: indagare se, in pazienti con persistente risposta delle vie aeree e scarso controllo dell'asma nonostante la terapia intensiva per l'asma, 24 settimane di terapia con imatinib determinano una riduzione della risposta delle vie aeree e degli indicatori secondari di controllo dell'asma, infiammazione delle vie aeree e cambiamenti strutturali nella le vie aeree.

I pazienti saranno trattati con imatinib in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. Le valutazioni includeranno la metacolina e la reattività dell'AMP, la funzione delle vie aeree, i sintomi, lo spessore della parete delle vie aeree mediante scansione TC, l'analisi dell'espettorato indotto, i marcatori non invasivi dell'infiammazione delle vie aeree e la broncoscopia inclusa la biopsia endobronchiale e il lavaggio broncoalveolare - tutto prima e alla fine della terapia .

Obiettivo specifico 2: indagare se, in pazienti con persistente risposta delle vie aeree e scarso controllo dell'asma nonostante la terapia intensiva per l'asma, 24 settimane di terapia con imatinib determinano cambiamenti nella popolazione e/o nel fenotipo dei mastociti delle vie aeree.