健康なボランティアにおけるテノホビル、エムトリシタビンおよびエファビレンツのPK

HIV 感染患者に対する抗レトロウイルス併用療法 (cART) の投与は、AIDS 関連の罹患率と死亡率の劇的な減少と関連しています [1-3]。

HIV 薬物治療を成功させる鍵は、処方された組み合わせを毎日遵守することです [2]。 アトリプラ® (テノホビル/エムトリシタビン/エファビレンツを 1 錠に共製剤化) の承認により、HIV ケア提供者は「1 日 1 回 1 錠」での治療が可能になり、患者の服薬遵守がはるかに容易になります。

ただし、HIV 治療では、アドヒアランスを成​​功させるには、投与間隔や食事制限に注意を払うことも意味します。 理想的には、長期的なウイルス学的反応を保証するために、HIV 感染患者は毎日同じ時間に cART を受ける必要があります。 ただし、cART は生涯にわたるものであり、投与を忘れたり、投与が遅れたりする可能性があります。

重要なのは、24 週間の「5 オン 2 オフ」(FOTO) 研究結果が 2008 年 11 月に発表されたことです。これらの研究は、アトリプラ®の服用が安定している（ウイルス量<50コピー/mL）HIV感染患者を、毎日治療を継続するか週末に服用を中止するかに無作為に割り付けた場合、検出不可能なウイルス量の維持に差は観察されなかったことを示しています。 対照群では 80%、「週末休み」群では 83% のウイルス量が 50 コピー/mL 未満でした [4]。 これは、薬物の効果または薬物自体のいずれかが、薬物摂取の中止後もかなりの期間持続することを示唆しています。 ただし、Atripla® の成分の持続時間とこのパラメータの個人差は明確に定義されていません。

血漿または細胞内での薬物の残留性は、その半減期によって異なります。 半減期の長い抗レトロウイルス薬は、次の投与まで濃度が治療レベルに維持されていれば、投与を忘れたり、投与を遅らせたりすることができる可能性があります。 NRTI はプロドラッグであり、HIV に対して効果を発揮するには、さまざまなリン酸化ステップによって活性化する必要があります。 細胞内三リン酸 (TP) 代謝産物は、長い半減期を特徴とすることが示されています。 しかし、薬物の持続性に関するデータは限られており、薬物の投与を省略したり、投与を遅らせたりできるかどうかは不明です。

Atripla® 製剤に含まれる薬剤の持続期間を知ることで、この組み合わせに対する医師の信頼が高まります。

重要なことは、単一の薬剤ではなくレジメン全体の（投与忘れまたは投与の遅れの）許容性に関する情報を提供するために、3 つのレジメンの持続性を調査する必要があることです。 アトリプラ®の投与は簡単であるため、テノホビル、エムトリシタビン（血漿中および細胞内）および血漿エファビレンツの薬物動態「寛容性」を調査する研究は、健康なボランティアを対象に容易に実施でき、HIV感染患者に投与の遅れをアドバイスする方法に関する情報が得られるでしょう。そして飲み忘れた。

薬理ゲノミクス分析の理論的根拠

長期間にわたって処方される複数の抗レトロウイルス薬療法の複雑さと潜在的な毒性のため、薬理遺伝学は HIV 治療において有望です。 これまでのところ、限られた数の対立遺伝子変異に関して検査された候補遺伝子はほとんどありませんが、多くの確認された関連性がすでに明らかになってきています。

公衆衛生の観点から見ると、世界中の人種的および民族的に多様な人々が抗レトロウイルス薬を利用できるようになってきているため、各集団の遺伝子構造を理解することで、医薬品登録試験に参加していないグループであっても有害反応の影響を予測できる可能性があります。

抗レトロウイルス薬曝露の薬理遺伝学的決定因子、薬物毒性、および疾患の進行速度に関連する遺伝マーカーに関する既存の文献は、過去数年間に起こった最近の進歩を強調しています。

しかし、将来的には、より大規模な包括的なゲノムアプローチにより、知識の状況が大きく変わることが予想されます。 抗レトロウイルス薬に対する長期反応への影響を評価するには、追加の研究が必要です。

このため、我々は、薬物動態遺伝子（シトクロム P450 アイソザイムをコードする遺伝子など）の遺伝子多型間の関連を調査できるようにするために、今回のような集中的な薬物動態研究の各参加者から単一の血液サンプルを収集する予定です。または膜貫通トランスポーター）および薬物曝露。 候補遺伝子アプローチを利用して、関心のある遺伝子座を検査します。 この手順により、血漿薬物濃度に対する遺伝的影響に関する潜在的に重要な情報が得られ、治療を個別化することによって HIV 感染患者の管理を改善する方法についての洞察が得られます。 これらの研究は遺伝的関連性を調べるためのものではありませんが、遺伝子型と表現型のデータベースを構築することを可能にします。 前向き遺伝子研究は、これらの予備データに基づいて計画する必要があります。