ПК тенофовира, эмтрицитабина и эфавиренца у здоровых добровольцев

Назначение комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) ВИЧ-инфицированным пациентам связано с резким снижением заболеваемости и смертности, связанных со СПИДом [1-3].

Ключом к успешному медикаментозному лечению ВИЧ является ежедневное соблюдение предписанной комбинации [2]. Одобрение Atripla® (тенофовир/эмтрицитабин/эфавиренз в одной таблетке) позволяет специалистам по лечению ВИЧ-инфекции принимать по одной таблетке один раз в день, что значительно облегчает пациентам соблюдение режима лечения.

Однако в терапии ВИЧ успешное соблюдение режима также означает соблюдение интервалов между дозами или диетических ограничений. В идеале, чтобы гарантировать долгосрочный вирусологический ответ, ВИЧ-инфицированные пациенты должны принимать КАРТ каждый день в одно и то же время. Тем не менее, кАРТ предназначена для жизни, и дозы можно забыть или отложить.

Важно отметить, что в ноябре 2008 г. были представлены результаты 24-недельного исследования «Пять на двоих» (FOTO); они показали, что, когда ВИЧ-инфицированные пациенты, получавшие Атрипла® в стабильном состоянии (вирусная нагрузка < 50 копий/мл), были рандомизированы для продолжения ежедневного лечения или прекращения его приема по выходным, различий в поддержании неопределяемой вирусной нагрузки не наблюдалось. Восемьдесят процентов в контрольной группе и 83% в группе «выходные» имели вирусную нагрузку <50 копий/мл [4]. Это говорит о том, что либо эффекты наркотиков, либо сами наркотики сохраняются в течение значительного времени после прекращения приема наркотиков. Однако время персистенции и индивидуальная вариабельность этого параметра для компонентов препарата Атрипла® четко не определены.

Стойкость лекарства в плазме или в клетках зависит от его периода полураспада. Антиретровирусные препараты с длительным периодом полувыведения могут позволить пропущенные или отсроченные дозы, если концентрации поддерживаются на терапевтическом уровне до приема следующей дозы. НИОТ являются пролекарствами и должны активироваться на разных стадиях фосфорилирования, чтобы быть эффективными против ВИЧ. Было показано, что внутриклеточные метаболиты трифосфата (ТФ) характеризуются длительным периодом полураспада. Тем не менее, данные о стойкости действия препарата ограничены, и неизвестно, можно ли отказаться от приема препарата и отсрочить дозирование.

Информация о продолжительности действия препарата, содержащегося в препарате Атрипла®, повысила бы доверие врачей к этой комбинации.

Важно отметить, что следует исследовать устойчивость тройного режима, чтобы получить информацию о допустимости (забытых или отсроченных доз) всего режима, а не одного отдельного препарата. Из-за простоты введения препарата Атрипла® исследование фармакокинетического «прощения» тенофовира и эмтрицитабина (в плазме и внутриклеточно) и эфавиренца в плазме было бы легко проведено на здоровых добровольцах и предоставило бы информацию о том, как консультировать ВИЧ-инфицированных пациентов по отсроченной терапии. и пропущенные дозы.

Обоснование фармакогеномного анализа

Фармакогенетика имеет многообещающие перспективы в лечении ВИЧ из-за сложности и потенциальной токсичности многокомпонентной антиретровирусной терапии, назначаемой в течение длительного времени. До сих пор было исследовано несколько генов-кандидатов на наличие ограниченного числа аллельных вариантов, но уже появился ряд подтвержденных ассоциаций.

С точки зрения общественного здравоохранения, поскольку антиретровирусные препараты становятся все более доступными для различных в расовом и этническом отношении групп населения во всем мире, понимание генетической структуры каждой популяции может позволить нам предвидеть влияние неблагоприятных реакций даже в группах, которые не были представлены в испытаниях по регистрации лекарств.

Существующая литература по фармакогенетическим детерминантам воздействия антиретровирусных препаратов, токсичности препаратов, а также генетическим маркерам, связанным со скоростью прогрессирования заболевания, подчеркивает последние достижения, достигнутые за последние несколько лет.

Однако ожидается, что более масштабные всеобъемлющие подходы к изучению генома коренным образом изменят ландшафт знаний в будущем. Необходимы дополнительные исследования для оценки последствий для долгосрочного ответа на антиретровирусные препараты.

По этой причине мы планируем собрать по одному образцу крови у каждого участника наших интенсивных фармакокинетических исследований, таких как это, чтобы иметь возможность исследовать связь между генетическими полиморфизмами в генах расположения лекарств (например, тех, которые кодируют изоферменты цитохрома Р450). или трансмембранные переносчики) и воздействие лекарств. Подход гена-кандидата будет использоваться для изучения интересующих локусов. Эта процедура предоставит потенциально важную информацию о генетическом влиянии на концентрацию лекарственного средства в плазме и даст представление о том, как улучшить ведение ВИЧ-инфицированных пациентов путем индивидуализации терапии. Эти исследования не будут направлены на генетические ассоциации, но позволят нам создать базу данных генотип-фенотип. На основе этих предварительных данных необходимо будет планировать проспективные генетические исследования.