PK de tenofovir, emtricitabina y efavirenz en voluntarios sanos

La administración de terapia antirretroviral combinada (cART) a pacientes infectados por el VIH se ha asociado con una reducción drástica de la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el SIDA [1-3].

La clave para el éxito del tratamiento farmacológico contra el VIH es adherirse a la combinación prescrita todos los días [2]. La aprobación de Atripla® (tenofovir/emtricitabina/efavirenz coformulado en una sola tableta) brinda a los proveedores de atención del VIH una terapia de "una tableta una vez al día", lo que hace que la adherencia sea mucho más fácil para los pacientes.

Sin embargo, en la terapia del VIH, la adherencia exitosa también significa atención a los intervalos entre dosis o restricciones dietéticas. Idealmente, para garantizar una respuesta virológica a largo plazo, los pacientes infectados por el VIH deben tomar su cART todos los días a la misma hora. Sin embargo, cART es de por vida y las dosis pueden olvidarse o retrasarse.

Es importante destacar que los resultados del estudio 'Five-on-Two-off' (FOTO) de 24 semanas se presentaron en noviembre de 2008; estos mostraron que cuando los pacientes infectados por el VIH estables (carga viral < 50 copias/mL) en Atripla® fueron aleatorizados para continuar el tratamiento diariamente o dejar de tomarlo los fines de semana, no se observaron diferencias en el mantenimiento de la carga viral indetectable. El ochenta por ciento en el brazo de control y el 83% en el brazo de 'fin de semana libre' tenían una carga viral < 50 copias/mL [4]. Esto sugiere que los efectos de las drogas, o las drogas mismas, persisten durante un tiempo significativo después de que se interrumpe la ingesta de drogas. Sin embargo, el tiempo de persistencia y la variabilidad interindividual de este parámetro para los componentes de Atripla® no han sido claramente definidos.

La persistencia de un fármaco en el plasma o en las células depende de su vida media. Los agentes antirretrovirales de vida media larga pueden permitir dosis olvidadas o retrasadas, si las concentraciones se mantienen en niveles terapéuticos hasta que se tome la siguiente dosis. Los NRTI son profármacos y deben activarse mediante diferentes pasos de fosforilación para que sean efectivos contra el VIH. Se ha demostrado que los metabolitos de trifosfato intracelular (TP) se caracterizan por tener vidas medias prolongadas. Sin embargo, los datos sobre la persistencia del fármaco son limitados y se desconoce si se pueden omitir las dosis del fármaco y retrasar la dosificación.

El conocimiento de la duración del fármaco contenido en la formulación de Atripla® aumentaría la confianza de los médicos en esta combinación.

Es importante que se investigue la persistencia del régimen triple para proporcionar información sobre la permisividad (de dosis olvidadas o retrasadas) de todo el régimen en lugar de un solo agente. Debido a la sencillez de la administración de Atripla®, un estudio que investiga la "perdonación" farmacocinética de tenofovir y emtricitabina (en plasma e intracelularmente) y efavirenz en plasma se realizaría fácilmente en voluntarios sanos y proporcionaría información sobre cómo aconsejar a los pacientes infectados por el VIH sobre y dosis olvidadas.

Justificación del análisis farmacogenómico

La farmacogenética es prometedora en el tratamiento del VIH debido a la complejidad y la toxicidad potencial de las terapias con medicamentos antirretrovirales múltiples que se prescriben durante períodos prolongados. Hasta el momento, se han examinado pocos genes candidatos para un número limitado de variantes alélicas, pero ya han surgido varias asociaciones confirmadas.

Desde una perspectiva de salud pública, a medida que los medicamentos antirretrovirales están cada vez más disponibles para poblaciones racial y étnicamente diversas en todo el mundo, comprender las estructuras genéticas de cada población puede permitirnos anticipar el impacto de las respuestas adversas, incluso en grupos que no estuvieron representados en los ensayos de registro de medicamentos.

La literatura existente sobre los determinantes farmacogenéticos de la exposición a los medicamentos antirretrovirales, la toxicidad de los medicamentos y los marcadores genéticos asociados con la tasa de progresión de la enfermedad subrayan los avances recientes que ocurrieron en los últimos años.

Sin embargo, se espera que los enfoques genómicos integrales a mayor escala cambien profundamente el panorama del conocimiento en el futuro. Se necesitan estudios adicionales para evaluar las implicaciones para las respuestas a largo plazo a los agentes antirretrovirales.

Por esta razón, planeamos recolectar una sola muestra de sangre de cada participante en nuestros estudios farmacocinéticos intensivos, como este, para poder investigar la asociación entre polimorfismos genéticos en genes de disposición de fármacos (como los que codifican para las isoenzimas del citocromo P450). o transportadores transmembrana) y la exposición a fármacos. Se utilizará un enfoque de gen candidato para examinar los loci de interés. Este procedimiento proporcionará información potencialmente importante sobre las influencias genéticas en las concentraciones plasmáticas de fármacos y dará una idea de cómo mejorar el tratamiento de los pacientes infectados por el VIH mediante la individualización de la terapia. Estos estudios no estarán potenciados por asociaciones genéticas pero nos permitirán construir una base de datos de genotipo-fenotipo. Los estudios genéticos prospectivos deberían planificarse en base a estos datos preliminares.