PK van Tenofovir, Emtricitabine en Efavirenz bij gezonde vrijwilligers

De toediening van antiretrovirale combinatietherapie (cART) aan HIV-geïnfecteerde patiënten is in verband gebracht met een dramatische vermindering van AIDS-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit [1-3].

De sleutel tot succesvolle hiv-medicamenteuze behandeling is het dagelijks vasthouden aan de voorgeschreven combinatie [2]. De goedkeuring van Atripla® (tenofovir/emtricitabine/efavirenz samen geformuleerd in een enkele tablet) biedt hiv-zorgverleners een therapie van "één tablet eenmaal per dag", waardoor therapietrouw veel gemakkelijker wordt voor patiënten.

Bij hiv-therapie betekent succesvolle therapietrouw echter ook aandacht voor intervallen tussen doses of dieetbeperkingen. Om een ​​langdurige virologische respons te garanderen, zouden hiv-geïnfecteerde patiënten hun cART idealiter elke dag op hetzelfde tijdstip moeten innemen. Echter, cART is voor het leven en doses kunnen worden vergeten of uitgesteld.

Belangrijk is dat de resultaten van de 24 weken durende 'Five-on-Two-off' (FOTO) studie in november 2008 werden gepresenteerd; hieruit bleek dat wanneer HIV-geïnfecteerde patiënten die stabiel waren (virale belasting < 50 kopieën/ml) op Atripla® werden gerandomiseerd om de behandeling dagelijks voort te zetten of om te stoppen met het gebruik ervan in het weekend, er geen verschil werd waargenomen in het handhaven van een niet-detecteerbare virale belasting. Tachtig procent in de controle-arm en 83% in de 'weekend off'-arm had een viral load < 50 kopieën/ml [4]. Dit suggereert dat de effecten van de medicijnen, of de medicijnen zelf, nog geruime tijd aanhouden nadat de inname van de medicijnen is gestopt. De persistentietijd en de interindividuele variabiliteit van deze parameter voor de componenten van Atripla® zijn echter niet duidelijk gedefinieerd.

De persistentie van een medicijn in plasma of in cellen hangt af van de halfwaardetijd. Antiretrovirale middelen met een lange halfwaardetijd kunnen gemiste of uitgestelde doses mogelijk maken, als de concentraties op therapeutische niveaus worden gehouden totdat de volgende dosis wordt ingenomen. NRTI's zijn prodrugs en moeten worden geactiveerd door verschillende fosforylatiestappen om effectief te zijn tegen hiv. Van intracellulaire trifosfaat (TP) metabolieten is aangetoond dat ze gekenmerkt worden door lange halfwaardetijden. Gegevens over de persistentie van het geneesmiddel zijn echter beperkt en het is niet bekend of doseringen kunnen worden weggelaten en de dosering kan worden uitgesteld.

Kennis van de duur van het geneesmiddel in de Atripla®-formulering zou het vertrouwen van artsen in deze combinatie vergroten.

Belangrijk is dat de persistentie van drievoudige regimes moet worden onderzocht om informatie te verkrijgen over de toelaatbaarheid (van vergeten of uitgestelde doses) van het hele regime in plaats van één enkel middel. Vanwege de eenvoud van toediening van Atripla® zou een onderzoek naar de farmacokinetische "vergeving" van tenofovir en emtricitabine (in plasma en intracellulair) en plasma-efavirenz gemakkelijk kunnen worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers en informatie opleveren over hoe HIV-geïnfecteerde patiënten moeten worden geadviseerd over uitgestelde toediening van Atripla®. en gemiste doses.

Rationale voor de farmacogenomische analyse

Farmacogenetica is veelbelovend bij de behandeling van hiv vanwege de complexiteit en potentiële toxiciteit van therapieën met meerdere antiretrovirale geneesmiddelen die gedurende lange perioden worden voorgeschreven. Tot nu toe zijn voor een beperkt aantal allelische varianten weinig kandidaat-genen onderzocht, maar er zijn al een aantal bevestigde associaties naar voren gekomen.

Vanuit het oogpunt van de volksgezondheid, aangezien antiretrovirale medicijnen steeds meer beschikbaar komen voor raciaal en etnisch diverse bevolkingsgroepen over de hele wereld, kan het begrijpen van de genetische structuren van elke populatie ons in staat stellen om te anticiperen op de impact van nadelige reacties, zelfs in groepen die niet vertegenwoordigd waren in geneesmiddelenregistratieonderzoeken.

De bestaande literatuur over farmacogenetische determinanten van blootstelling aan antiretrovirale geneesmiddelen, geneesmiddeltoxiciteit, evenals genetische markers die verband houden met de snelheid van ziekteprogressie, onderstrepen de recente vorderingen die de afgelopen jaren hebben plaatsgevonden.

Er wordt echter verwacht dat uitgebreidere uitgebreide genoombenaderingen het kennislandschap in de toekomst ingrijpend zullen veranderen. Aanvullende studies zijn nodig om de implicaties voor langetermijnreacties op antiretrovirale middelen te beoordelen.

Om deze reden zijn we van plan om van elke deelnemer aan onze intensieve farmacokinetische studies, zoals deze, één enkel bloedmonster te nemen om de associatie tussen genetische polymorfismen in geneeskrachtige werkingsgenen (zoals die coderen voor cytochroom P450 iso-enzymen) te kunnen onderzoeken of transmembraantransporters) en blootstelling aan geneesmiddelen. Een kandidaat-genbenadering zal worden gebruikt om loci van interesse te onderzoeken. Deze procedure zal mogelijk belangrijke informatie opleveren over genetische invloeden op plasmaconcentraties van geneesmiddelen en inzicht geven in hoe de behandeling van hiv-geïnfecteerde patiënten kan worden verbeterd door de therapie op maat te maken. Deze studies zullen niet gericht zijn op genetische associaties, maar zullen ons in staat stellen een database van genotype-fenotype op te bouwen. Op basis van deze voorlopige gegevens zouden prospectieve genetische studies moeten worden gepland.