PK von Tenofovir, Emtricitabin und Efavirenz bei gesunden Freiwilligen

Die Verabreichung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (cART) an HIV-infizierte Patienten wurde mit einer dramatischen Verringerung der AIDS-bedingten Morbidität und Mortalität in Verbindung gebracht [1-3].

Der Schlüssel zu einer erfolgreichen medikamentösen HIV-Behandlung liegt in der täglichen Einhaltung der verschriebenen Kombination [2]. Die Zulassung von Atripla® (Tenofovir/Emtricitabin/Efavirenz in einer einzigen Tablette kombiniert) bietet HIV-Betreuern eine „eine Tablette einmal täglich“-Therapie, was die Therapietreue für Patienten erheblich erleichtert.

Bei der HIV-Therapie bedeutet eine erfolgreiche Adhärenz jedoch auch, dass auf Dosierungsabstände oder diätetische Einschränkungen geachtet wird. Um eine langfristige virologische Reaktion zu gewährleisten, sollten HIV-infizierte Patienten ihren cART idealerweise jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen. cART gilt jedoch lebenslang und die Einnahme kann vergessen oder verzögert erfolgen.

Wichtig ist, dass die Ergebnisse der 24-wöchigen „Five-on-Two-off“ (FOTO)-Studie im November 2008 vorgestellt wurden; Diese zeigten, dass kein Unterschied in der Aufrechterhaltung einer nicht nachweisbaren Viruslast beobachtet wurde, wenn HIV-infizierte Patienten, die unter Atripla® stabil waren (Viruslast < 50 Kopien/ml), randomisiert wurden, um die Behandlung täglich fortzusetzen oder die Einnahme am Wochenende abzubrechen. Achtzig Prozent im Kontrollarm und 83 Prozent im „Wochenend-freien“ Arm hatten eine Viruslast < 50 Kopien/ml [4]. Dies deutet darauf hin, dass entweder die Wirkung der Medikamente oder die Medikamente selbst noch eine beträchtliche Zeit nach Beendigung der Medikamenteneinnahme anhalten. Allerdings sind die Persistenzzeit und die interindividuelle Variabilität dieses Parameters für die Bestandteile von Atripla® nicht klar definiert.

Die Persistenz eines Arzneimittels im Plasma oder in Zellen hängt von seiner Halbwertszeit ab. Antiretrovirale Wirkstoffe mit langer Halbwertszeit können zu versäumten oder verzögerten Dosen führen, wenn die Konzentrationen bis zur Einnahme der nächsten Dosis auf therapeutischen Werten gehalten werden. NRTI sind Pro-Drugs und müssen durch verschiedene Phosphorilierungsschritte aktiviert werden, um gegen HIV wirksam zu sein. Es wurde gezeigt, dass intrazelluläre Triphosphat (TP)-Metaboliten durch lange Halbwertszeiten gekennzeichnet sind. Es liegen jedoch nur begrenzte Daten zur Arzneimittelpersistenz vor und es ist nicht bekannt, ob Arzneimitteldosen weggelassen und die Dosierung verzögert werden können.

Das Wissen über die Wirkungsdauer des in der Atripla®-Formulierung enthaltenen Arzneimittels würde das Vertrauen der Ärzte in diese Kombination stärken.

Wichtig ist, dass die Persistenz der Dreifachtherapie untersucht wird, um Informationen über die Zulässigkeit (von vergessenen oder verspäteten Dosen) der gesamten Therapie und nicht eines einzelnen Wirkstoffs zu erhalten. Aufgrund der Einfachheit der Verabreichung von Atripla® wäre eine Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen „Vergebung“ von Tenofovir und Emtricitabin (im Plasma und intrazellulär) sowie Plasma-Efavirenz problemlos an gesunden Freiwilligen durchführbar und würde Informationen darüber liefern, wie HIV-infizierte Patienten zu einer verzögerten Verabreichung beraten werden können und vergessene Dosen.

Begründung für die Pharmakogenomik-Analyse

Aufgrund der Komplexität und potenziellen Toxizität multi-antiretroviraler Arzneimitteltherapien, die über lange Zeiträume verschrieben werden, ist die Pharmakogenetik bei der HIV-Behandlung vielversprechend. Bisher wurden nur wenige Kandidatengene auf eine begrenzte Anzahl von Allelvarianten untersucht, es sind jedoch bereits eine Reihe bestätigter Zusammenhänge aufgetaucht.

Aus Sicht der öffentlichen Gesundheit können antiretrovirale Medikamente zunehmend für rassisch und ethnisch unterschiedliche Bevölkerungsgruppen auf der ganzen Welt verfügbar werden. Das Verständnis der genetischen Strukturen jeder Bevölkerung kann es uns ermöglichen, die Auswirkungen unerwünschter Reaktionen vorherzusagen, selbst in Gruppen, die in Studien zur Arzneimittelzulassung nicht vertreten waren.

Die vorhandene Literatur zu pharmakogenetischen Determinanten der Exposition gegenüber antiretroviralen Arzneimitteln, Arzneimitteltoxizität sowie genetischen Markern, die mit der Geschwindigkeit des Krankheitsverlaufs verbunden sind, unterstreicht die jüngsten Fortschritte, die in den letzten Jahren erzielt wurden.

Es wird jedoch erwartet, dass umfassendere Genomansätze in größerem Maßstab die Wissenslandschaft in Zukunft tiefgreifend verändern werden. Weitere Studien sind erforderlich, um die Auswirkungen auf die Langzeitreaktionen auf antiretrovirale Wirkstoffe zu beurteilen.

Aus diesem Grund planen wir, von jedem Teilnehmer unserer intensiven pharmakokinetischen Studien wie dieser eine einzige Blutprobe zu entnehmen, um den Zusammenhang zwischen genetischen Polymorphismen in Arzneimitteldispositionsgenen (z. B. denen, die für Cytochrom-P450-Isoenzyme kodieren) untersuchen zu können oder Transmembrantransporter) und Arzneimittelexposition. Zur Untersuchung der interessierenden Loci wird ein Kandidatengen-Ansatz eingesetzt. Dieses Verfahren wird möglicherweise wichtige Informationen über genetische Einflüsse auf die Arzneimittelkonzentration im Plasma liefern und Einblicke in die Frage geben, wie die Behandlung HIV-infizierter Patienten durch eine individualisierte Therapie verbessert werden kann. Diese Studien zielen nicht auf genetische Zusammenhänge ab, sondern ermöglichen uns den Aufbau einer Genotyp-Phänotyp-Datenbank. Auf der Grundlage dieser vorläufigen Daten müssten prospektive genetische Studien geplant werden.