A tenofovir, az emtricitabin és az efavirenz PK-ja az egészséges önkéntesekben

A HIV-fertőzött betegek kombinált antiretrovirális terápia (cART) alkalmazása az AIDS-szel összefüggő morbiditás és mortalitás drámai csökkenésével jár együtt [1-3].

A sikeres HIV-gyógyszeres kezelés kulcsa az előírt kombináció mindennapi betartása [2]. Az Atripla® (tenofovir/emtricitabin/efavirenz, egyetlen tablettában együtt formulázva) jóváhagyása „napi egyszeri egy tabletta” terápiát biztosít a HIV-ellátók számára, ami sokkal könnyebbé teszi a betegek betartását.

A HIV-terápiában azonban a sikeres adherencia a dózisok közötti időközökre vagy az étrendi korlátozásokra való odafigyelést is jelenti. Ideális esetben a hosszú távú virológiai válasz garantálása érdekében a HIV-fertőzött betegeknek minden nap ugyanabban az időben kell bevenniük a CART-t. A CART azonban egy életre szól, és az adagok elfelejthetők vagy késleltethetők.

Fontos, hogy a 24 hetes „Five-on-Two-off” (FOTO) vizsgálat eredményeit 2008 novemberében mutatták be; ezek azt mutatták, hogy amikor az Atripla®-val kezelt stabil HIV-fertőzött betegeket (vírusterhelés < 50 kópia/ml) randomizálták, hogy folytassák a kezelést naponta, vagy hagyják abba a hétvégi szedést, nem figyeltek meg különbséget a kimutathatatlan vírusterhelés fenntartásában. A kontroll kar 80 százalékánál és a „hétvégi kikapcsolódás” karon 83 százaléknál a vírusterhelés < 50 kópia/ml [4]. Ez arra utal, hogy vagy a kábítószerek hatása, vagy maguk a gyógyszerek jelentős ideig fennmaradnak a gyógyszerszedés abbahagyása után is. Ennek a paraméternek a perzisztencia ideje és az egyedek közötti variabilitása azonban az Atripla® komponensei esetében nincs egyértelműen meghatározva.

A gyógyszer plazmában vagy sejtekben való megmaradása a felezési idejétől függ. A hosszú felezési idejű antiretrovirális szerek lehetővé tehetik az adagok kihagyását vagy késleltetését, ha a koncentrációt terápiás szinten tartják a következő adag bevételéig. Az NRTI-k prodrugok, és különböző foszforilációs lépésekkel kell aktiválni őket, hogy hatékonyak legyenek a HIV ellen. Kimutatták, hogy az intracelluláris trifoszfát (TP) metabolitokat hosszú felezési idő jellemzi. A gyógyszer-perzisztenciára vonatkozó adatok azonban korlátozottak, és nem ismert, hogy a gyógyszeradagok kihagyhatók-e, és az adagolás késleltetett-e.

Az Atripla® készítményben lévő gyógyszer hatástartamának ismerete növelné az orvosok bizalmát ebben a kombinációban.

Fontos, hogy meg kell vizsgálni a hármas adagolási rend perzisztenciáját annak érdekében, hogy információval szolgálhassanak a teljes kezelési rend megengedhetőségéről (elfelejtett vagy késleltetett adagok) egyetlen szer helyett. Az Atripla® beadásának egyszerűsége miatt a tenofovir és az emtricitabin (plazmában és intracellulárisan) és a plazma efavirenz farmakokinetikai "megbocsátását" vizsgáló tanulmány könnyen elvégezhető egészséges önkénteseken, és tájékoztatást adna arról, hogyan lehet tanácsot adni HIV-fertőzött betegeknek a késleltetésről. és kihagyott adagokat.

A farmakogenomikai elemzés indoklása

A farmakogenetika ígéretes a HIV-kezelésben a hosszú ideig felírt, több antiretrovirális gyógyszeres terápiák összetettsége és potenciális toxicitása miatt. Eddig kevés jelölt gént vizsgáltak korlátozott számú allélváltozatra, de számos megerősített asszociáció már felmerült.

Közegészségügyi szempontból, ahogy az antiretrovirális gyógyszerek egyre inkább elérhetővé válnak a fajilag és etnikailag különböző populációk számára világszerte, az egyes populációk genetikai struktúráinak megértése lehetővé teheti számunkra, hogy előre jelezzük a mellékhatások hatását, még azokban a csoportokban is, amelyek nem szerepeltek a gyógyszerregisztrációs vizsgálatokban.

Az antiretrovirális gyógyszerexpozíció farmakogenetikai meghatározóiról, a gyógyszertoxicitásról, valamint a betegség progressziójának sebességével összefüggő genetikai markerekről szóló meglévő irodalom alátámasztja az elmúlt néhány évben bekövetkezett közelmúltbeli fejlődést.

Várható azonban, hogy a nagyobb léptékű átfogó genommegközelítések a jövőben alaposan megváltoztatják a tudást. További vizsgálatokra van szükség az antiretrovirális szerekre adott hosszú távú válaszok következményeinek felméréséhez.

Emiatt azt tervezzük, hogy az intenzív farmakokinetikai vizsgálatainkban, mint amilyen ez is, minden résztvevőtől egyetlen vérmintát veszünk, hogy megvizsgálhassuk a genetikai polimorfizmusok közötti összefüggést a gyógyszer-dispozíciós génekben (például a citokróm P450 izoenzimeket kódoló génekben). vagy transzmembrán transzporterek) és a gyógyszerexpozíció. Az érdeklődésre számot tartó lókuszok vizsgálatára egy jelölt gén megközelítést alkalmaznak. Ez az eljárás potenciálisan fontos információkat nyújt a plazma gyógyszerkoncentrációjára gyakorolt ​​genetikai hatásokról, és betekintést nyújt abba, hogyan lehet javítani a HIV-fertőzött betegek kezelésében a terápia egyénre szabásával. Ezek a vizsgálatok nem genetikai asszociációkra épülnek, hanem lehetővé teszik számunkra, hogy genotípus-fenotípus adatbázist építsünk fel. A jövőbeli genetikai vizsgálatokat ezen előzetes adatok alapján kell megtervezni.