替诺福韦、恩曲他滨和依法韦仑在健康志愿者中的 PK

对感染 HIV 的患者联合抗逆转录病毒疗法 (cART) 可显着降低 AIDS 相关的发病率和死亡率 [1-3]。

HIV 药物治疗成功的关键是每天坚持规定的组合 [2]。 Atripla®（替诺福韦/恩曲他滨/依非韦伦在单一片剂中共同配制）的批准为 HIV 护理提供者提供了“每天一次片剂”疗法，使患者更容易坚持。

然而，在 HIV 治疗中，成功的依从性还意味着注意剂量间隔或饮食限制。 理想情况下，为了保证长期的病毒学反应，感染 HIV 的患者应该每天同时服用 cART。 然而，cART 是终生的，剂量可能会被遗忘或延迟。

重要的是，2008 年 11 月公布了为期 24 周的“五开二关”(FOTO) 研究结果；这些表明，当接受 Atripla® 的 HIV 感染患者稳定（病毒载量 < 50 拷贝/mL）时，随机分配每天继续治疗或在周末停止服用，未观察到维持检测不到的病毒载量方面的差异。 80% 的对照组和 83% 的“周末休息”组病毒载量 < 50 拷贝/mL [4]。 这表明药物的作用或药物本身在药物摄入停止后会持续很长时间。 然而，Atripla® 成分的该参数的持续时间和个体间变异性尚未明确定义。

药物在血浆或细胞中的持久性取决于它的半衰期。 长半衰期抗逆转录病毒药物可能允许错过或延迟剂量，如果浓度保持在治疗水平直到服用下一次剂量。 NRTI 是前药，必须通过不同的磷酸化步骤激活才能有效对抗 HIV。 细胞内三磷酸 (TP) 代谢物已被证明具有长半衰期的特征。 然而，关于药物持久性的数据有限，是否可以省略药物剂量和延迟给药尚不清楚。

了解 Atripla® 配方中所含药物的持续时间长度会增加医生对这种组合的信心。

重要的是，应调查三联方案的持久性，以提供有关整个方案而不是单一药物的许可性（忘记或延迟剂量）的信息。 由于使用 Atripla® 的简单性，一项研究替诺福韦和恩曲他滨（血浆和细胞内）和血浆依非韦伦的药代动力学“宽容度”的研究很容易在健康志愿者中进行，并将提供有关如何建议 HIV 感染患者延迟服用的信息和错过的剂量。

药物基因组学分析的基本原理

由于长期使用多种抗逆转录病毒药物疗法的复杂性和潜在毒性，药物遗传学在 HIV 治疗中具有前景。 到目前为止，很少有候选基因已针对有限数量的等位基因变异进行了检查，但已经出现了许多已确认的关联。

从公共卫生的角度来看，随着抗逆转录病毒药物越来越多地为全世界不同种族和民族的人群提供，了解每个人群的遗传结构可能使我们能够预测不良反应的影响，即使是在药物注册试验中没有代表的人群中也是如此。

关于抗逆转录病毒药物暴露的药物遗传学决定因素、药物毒性以及与疾病进展速度相关的遗传标记的现有文献强调了过去几年发生的最新进展。

然而，预计更大规模的综合基因组方法将在未来深刻改变知识面貌。 需要更多的研究来评估对抗逆转录病毒药物长期反应的影响。

出于这个原因，我们计划从我们密集的药代动力学研究中的每个参与者（例如这个）收集一份血液样本，以便能够研究药物处置基因（例如编码细胞色素 P450 同工酶的基因）中遗传多态性之间的关联或跨膜转运蛋白）和药物暴露。 候选基因方法将用于检查感兴趣的基因座。 该程序将提供有关遗传对血浆药物浓度影响的潜在重要信息，并深入了解如何通过个体化治疗改善 HIV 感染患者的管理。 这些研究不会为遗传关联提供动力，但将使我们能够建立基因型-表型的数据库。 需要根据这些初步数据规划前瞻性遗传研究。