PK af Tenofovir, Emtricitabin og Efavirenz hos raske frivillige

Administration af antiretroviral kombinationsterapi (cART) til HIV-inficerede patienter er blevet forbundet med en dramatisk reduktion i AIDS-relateret morbiditet og dødelighed [1-3].

Nøglen til vellykket behandling af HIV-medicin er at overholde den foreskrevne kombination hver dag [2]. Godkendelsen af ​​Atripla® (tenofovir/emtricitabin/efavirenz co-formuleret i en enkelt tablet) giver hiv-plejere en "en tablet én gang om dagen"-behandling, hvilket gør overholdelse meget lettere for patienterne.

Men i HIV-terapi betyder vellykket overholdelse også opmærksomhed på intervaller mellem doser eller diætrestriktioner. Ideelt set bør HIV-inficerede patienter tage deres cART hver dag på samme tid for at garantere langsigtet virologisk respons. Men cART er for livet, og doser kan glemmes eller forsinkes.

Det er vigtigt, at resultaterne af 24-ugers 'Five-on-Two-off' (FOTO) undersøgelse blev præsenteret i november 2008; disse viste, at når HIV-inficerede patienter stabile (viral belastning < 50 kopier/ml) på Atripla® blev randomiseret til at fortsætte behandlingen dagligt eller til at stoppe med at tage den i weekenden, blev der ikke observeret nogen forskel i opretholdelse af upåviselig viral belastning. 80 procent i kontrolarmen og 83 % i 'weekend off'-armen havde en virusmængde på < 50 kopier/ml [4]. Dette tyder på, at enten stoffernes virkning eller selve stofferne varer ved i en betydelig tid efter ophør af medicinindtagelse. Imidlertid er persistenstiden og den interindividuelle variabilitet af denne parameter for komponenterne i Atripla® ikke blevet klart defineret.

Et lægemiddels persistens i plasma eller i celler afhænger af dets halveringstid. Antiretrovirale midler med lang halveringstid kan give mulighed for glemte eller forsinkede doser, hvis koncentrationerne holdes på terapeutiske niveauer, indtil den næste dosis tages. NRTI er pro-drugs og skal aktiveres af forskellige fosforileringstrin for at være effektive mod HIV. Intracellulære triphosphat (TP) metabolitter har vist sig at være karakteriseret ved lange halveringstider. Data om lægemiddelpersistens er dog begrænsede, og hvorvidt lægemiddeldoser kan udelades og dosering forsinkes er ukendt.

Viden om, hvor lang tid lægemidlet i Atripla®-formuleringen varer, vil øge lægernes tillid til denne kombination.

Vigtigt er det, at tredobbelt regimens persistens bør undersøges for at give information om permissiviteten (af glemte eller forsinkede doser) af hele regimet i stedet for et enkelt middel. På grund af enkelheden ved at administrere Atripla® vil en undersøgelse, der undersøger den farmakokinetiske "tilgivelse" af tenofovir og emtricitabin (i plasma og intracellulært) og plasma efavirenz let udføres hos raske frivillige og vil give information om, hvordan man kan rådgive HIV-inficerede patienter om forsinket behandling. og glemte doser.

Begrundelse for den farmakogenomiske analyse

Farmakogenetik lover i HIV-behandling på grund af kompleksiteten og den potentielle toksicitet af multi-antiretrovirale lægemiddelterapier, der er ordineret i lange perioder. Indtil videre er få kandidatgener blevet undersøgt for et begrænset antal allelvarianter, men en række bekræftede associationer er allerede dukket op.

Fra et folkesundhedsperspektiv, efterhånden som antiretroviral medicin bliver mere og mere tilgængelig for racemæssigt og etnisk forskelligartede befolkninger verden over, kan forståelsen af ​​de genetiske strukturer i hver befolkning give os mulighed for at forudse virkningen af ​​negative reaktioner, selv i grupper, der ikke var repræsenteret i lægemiddelregistreringsforsøg.

Den eksisterende litteratur om farmakogenetiske determinanter for antiretroviral lægemiddeleksponering, lægemiddeltoksicitet samt genetiske markører forbundet med hastigheden af ​​sygdomsprogression understreger de seneste fremskridt, som er sket i de sidste par år.

Det forventes dog, at større omfattende genom-tilgange vil ændre videnlandskabet dybt i fremtiden. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at vurdere implikationerne for langsigtede reaktioner på antiretrovirale midler.

Af denne grund planlægger vi at indsamle en enkelt blodprøve fra hver deltager i vores intensive farmakokinetiske undersøgelser, såsom denne, for at være i stand til at undersøge sammenhængen mellem genetiske polymorfier i lægemiddeldispositionsgener (såsom dem, der koder for cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrane transportører) og lægemiddeleksponering. En kandidatgentilgang vil blive brugt til at undersøge loci af interesse. Denne procedure vil give potentielt vigtig information om genetiske påvirkninger på plasma-lægemiddelkoncentrationer og give indsigt i, hvordan man kan forbedre behandlingen af ​​HIV-inficerede patienter ved at individualisere behandlingen. Disse undersøgelser vil ikke være drevet af genetiske associationer, men vil gøre os i stand til at opbygge en database af genotype-fænotype. Prospektive genetiske undersøgelser vil skulle planlægges baseret på disse foreløbige data.