PK av Tenofovir, Emtricitabine och Efavirenz hos friska frivilliga

Administrering av antiretroviral kombinationsterapi (cART) till HIV-infekterade patienter har associerats med en dramatisk minskning av AIDS-relaterad sjuklighet och mortalitet [1-3].

Nyckeln till framgångsrik HIV-läkemedelsbehandling är att följa den föreskrivna kombinationen varje dag [2]. Godkännandet av Atripla® (tenofovir/emtricitabin/efavirenz samformulerad i en enstaka tablett) ger HIV-vårdare en "en tablett en gång om dagen"-terapi, vilket gör det mycket lättare för patienterna.

Men i HIV-terapi innebär framgångsrik efterlevnad också uppmärksamhet på intervaller mellan doser eller dietrestriktioner. För att garantera ett långsiktigt virologiskt svar bör HIV-infekterade patienter helst ta sin cART varje dag vid samma tidpunkt. Men cART är för livet och doser kan glömmas bort eller skjutas upp.

Viktigt är att de 24 veckor långa studieresultaten "Five-on-Two-off" (FOTO) presenterades i november 2008; dessa visade att när HIV-infekterade patienter stabila (viral belastning < 50 kopior/ml) på Atripla® randomiserades till att fortsätta behandlingen dagligen eller sluta ta den på helger, observerades ingen skillnad i upprätthållande av odetekterbar virusmängd. 80 procent i kontrollarmen och 83 % i "helgfri"-armen hade en virusmängd < 50 kopior/ml [4]. Detta tyder på att antingen läkemedlens effekter, eller själva läkemedlen, kvarstår under en avsevärd tid efter att läkemedelsintaget upphört. Uthållighetstiden och den interindividuella variationen av denna parameter för komponenterna i Atripla® har dock inte definierats klart.

Ett läkemedels persistens i plasma eller i celler beror på dess halveringstid. Antiretrovirala medel med lång halveringstid kan tillåta missade eller fördröjda doser, om koncentrationerna hålls på terapeutiska nivåer tills nästa dos tas. NRTI är prodrugs och måste aktiveras genom olika fosforileringssteg för att vara effektiva mot HIV. Intracellulära trifosfatmetaboliter (TP) har visats kännetecknas av långa halveringstider. Data om läkemedelspersistens är dock begränsade och om läkemedelsdoser kan utelämnas och dosering försenas är okänt.

Kunskap om hur lång tid läkemedlet i Atripla®-formuleringen håller skulle öka läkarnas förtroende för denna kombination.

Viktigt är att trefaldig regims persistens bör undersökas för att ge information om tillåtligheten (av glömda eller försenade doser) för hela behandlingen snarare än ett enda medel. På grund av enkelheten att administrera Atripla® skulle en studie som undersöker den farmakokinetiska "förlåtelsen" av tenofovir och emtricitabin (i plasma och intracellulärt) och plasma efavirenz lätt utföras på friska frivilliga och skulle ge information om hur man kan ge råd till HIV-infekterade patienter vid försening. och missade doser.

Skäl för farmakogenomisk analys

Farmakogenetiken är lovande inom HIV-behandling på grund av komplexiteten och den potentiella toxiciteten hos multi-antiretrovirala läkemedelsterapier som ordineras under långa perioder. Hittills har få kandidatgener undersökts för ett begränsat antal allelvarianter, men ett antal bekräftade associationer har redan dykt upp.

Ur ett folkhälsoperspektiv, eftersom antiretrovirala läkemedel blir alltmer tillgängliga för rasmässigt och etniskt olika befolkningar över hela världen, kan en förståelse av de genetiska strukturerna för varje population göra det möjligt för oss att förutse effekten av negativa reaktioner, även i grupper som inte var representerade i läkemedelsregistreringsförsök.

Den befintliga litteraturen om farmakogenetiska bestämningsfaktorer för antiretroviral läkemedelsexponering, läkemedelstoxicitet, såväl som genetiska markörer associerade med hastigheten för sjukdomsprogression understryker de senaste framstegen som skett under de senaste åren.

Det förväntas dock att mer omfattande genommetoder kommer att förändra kunskapslandskapet på djupet i framtiden. Ytterligare studier behövs för att bedöma konsekvenserna för långtidssvar på antiretrovirala medel.

Av denna anledning planerar vi att ta ett enda blodprov från varje deltagare i våra intensiva farmakokinetiska studier, som denna, för att kunna undersöka sambandet mellan genetiska polymorfismer i läkemedelsdispositionsgener (som de som kodar för cytokrom P450 isoenzymer eller transmembrantransportörer) och läkemedelsexponering. En kandidatgenmetod kommer att användas för att undersöka intressanta platser. Denna procedur kommer att ge potentiellt viktig information om genetisk påverkan på plasmakoncentrationer av läkemedel och ge insikt i hur man kan förbättra hanteringen av HIV-infekterade patienter genom att individualisera behandlingen. Dessa studier kommer inte att drivas för genetiska associationer men kommer att göra det möjligt för oss att bygga en databas av genotyp-fenotyp. Prospektiva genetiska studier skulle behöva planeras baserat på dessa preliminära data.