PK de Tenofovir, Emtricitabina e Efavirenz em Voluntários Saudáveis

A administração de terapia antirretroviral combinada (cART) a pacientes infectados pelo HIV tem sido associada a uma redução dramática na morbidade e mortalidade relacionadas à AIDS [1-3].

A chave para o sucesso do tratamento medicamentoso do HIV é aderir à combinação prescrita todos os dias [2]. A aprovação do Atripla® (tenofovir/emtricitabina/efavirenz co-formulado em um único comprimido) fornece aos provedores de tratamento de HIV uma terapia de "um comprimido uma vez ao dia", tornando a adesão muito mais fácil para os pacientes.

No entanto, na terapia do HIV, a adesão bem-sucedida também significa atenção aos intervalos entre as doses ou restrições alimentares. Idealmente, para garantir uma resposta virológica de longo prazo, os pacientes infectados pelo HIV devem tomar o cART todos os dias no mesmo horário. No entanto, a cART é vitalícia e as doses podem ser esquecidas ou adiadas.

É importante ressaltar que os resultados do estudo 'Five-on-Two-off' (FOTO) de 24 semanas foram apresentados em novembro de 2008; estes mostraram que quando pacientes infectados pelo HIV estáveis ​​(carga viral < 50 cópias/mL) em Atripla® foram randomizados para continuar o tratamento diariamente ou parar de tomá-lo nos finais de semana, nenhuma diferença na manutenção da carga viral indetectável foi observada. Oitenta por cento no braço de controle e 83% no braço 'fim de semana' tinham uma carga viral < 50 cópias/mL [4]. Isso sugere que os efeitos das drogas, ou as próprias drogas, persistem por um tempo significativo após a interrupção da ingestão de drogas. No entanto, o tempo de persistência e a variabilidade interindividual deste parâmetro para os componentes de Atripla® não foram claramente definidos.

A persistência de um fármaco no plasma ou nas células depende de sua meia-vida. Agentes antirretrovirais de meia-vida longa podem permitir doses perdidas ou atrasadas, se as concentrações forem mantidas em níveis terapêuticos até que a próxima dose seja tomada. Os NRTI são pró-fármacos e devem ser ativados por diferentes etapas de fosforilação para serem eficazes contra o HIV. Demonstrou-se que os metabólitos intracelulares de trifosfato (TP) são caracterizados por meias-vidas longas. No entanto, os dados sobre a persistência do medicamento são limitados e não se sabe se as doses do medicamento podem ser omitidas e adiadas.

O conhecimento da duração do medicamento contido na formulação do Atripla® aumentaria a confiança dos médicos nessa combinação.

É importante ressaltar que a persistência do regime triplo deve ser investigada para fornecer informações sobre a permissividade (de doses esquecidas ou atrasadas) de todo o regime, em vez de um único agente. Devido à simplicidade de administração de Atripla®, um estudo investigando o "perdão" farmacocinético de tenofovir e emtricitabina (no plasma e intracelularmente) e efavirenz plasmático seria prontamente realizado em voluntários saudáveis ​​e forneceria informações sobre como aconselhar pacientes infectados pelo HIV sobre e doses perdidas.

Justificativa para a análise farmacogenômica

A farmacogenética é promissora no tratamento do HIV devido à complexidade e toxicidade potencial das terapias com vários medicamentos antirretrovirais que são prescritas por longos períodos. Até agora, poucos genes candidatos foram examinados para um número limitado de variantes alélicas, mas já surgiram várias associações confirmadas.

Do ponto de vista da saúde pública, à medida que os medicamentos antirretrovirais se tornam cada vez mais disponíveis para populações racial e etnicamente diversas em todo o mundo, a compreensão das estruturas genéticas de cada população pode nos permitir antecipar o impacto das respostas adversas, mesmo em grupos que não foram representados nos ensaios de registro de medicamentos.

A literatura existente sobre os determinantes farmacogenéticos da exposição aos medicamentos antirretrovirais, toxicidade dos medicamentos, bem como marcadores genéticos associados à taxa de progressão da doença, destacam os recentes avanços ocorridos nos últimos anos.

No entanto, espera-se que as abordagens abrangentes do genoma em larga escala mudem profundamente a paisagem do conhecimento no futuro. Estudos adicionais são necessários para avaliar as implicações das respostas de longo prazo aos agentes antirretrovirais.

Por esse motivo, planejamos coletar uma única amostra de sangue de cada participante de nossos estudos farmacocinéticos intensivos, como este, para poder investigar a associação entre polimorfismos genéticos em genes de disposição de drogas (como os que codificam isoenzimas do citocromo P450 ou transportadores transmembrana) e exposição a drogas. Uma abordagem de gene candidato será utilizada para examinar loci de interesse. Este procedimento fornecerá informações potencialmente importantes sobre as influências genéticas nas concentrações plasmáticas de drogas e fornecerá informações sobre como melhorar o tratamento de pacientes infectados pelo HIV individualizando a terapia. Esses estudos não serão alimentados por associações genéticas, mas nos permitirão construir uma base de dados de genótipo-fenótipo. Estudos genéticos prospectivos precisariam ser planejados com base nesses dados preliminares.