PK di Tenofovir, Emtricitabina ed Efavirenz in volontari sani

La somministrazione della terapia antiretrovirale di combinazione (cART) a pazienti con infezione da HIV è stata associata a una drastica riduzione della morbilità e della mortalità correlate all'AIDS [1-3].

La chiave per il successo del trattamento farmacologico dell'HIV è aderire alla combinazione prescritta ogni giorno [2]. L'approvazione di Atripla® (tenofovir/emtricitabina/efavirenz co-formulati in un'unica compressa) fornisce agli operatori sanitari una terapia "una compressa una volta al giorno", rendendo l'adesione molto più semplice per i pazienti.

Tuttavia, nella terapia per l'HIV, l'adesione di successo significa anche attenzione agli intervalli tra le dosi o alle restrizioni dietetiche. Idealmente, per garantire una risposta virologica a lungo termine, i pazienti con infezione da HIV dovrebbero assumere la loro cART ogni giorno alla stessa ora. Tuttavia, la cART è a vita e le dosi possono essere dimenticate o ritardate.

È importante sottolineare che i risultati dello studio "Five-on-Two-off" (FOTO) di 24 settimane sono stati presentati nel novembre 2008; questi hanno dimostrato che quando i pazienti con infezione da HIV stabile (carica virale < 50 copie/mL) trattati con Atripla® sono stati randomizzati a continuare il trattamento quotidianamente oa interromperne l'assunzione nei fine settimana, non è stata osservata alcuna differenza nel mantenimento della carica virale non rilevabile. L'80% nel braccio di controllo e l'83% nel braccio "fine settimana libero" avevano una carica virale < 50 copie/mL [4]. Ciò suggerisce che gli effetti delle droghe, o le droghe stesse, persistono per un periodo di tempo significativo dopo l'interruzione dell'assunzione della droga. Tuttavia, il tempo di persistenza e la variabilità interindividuale di questo parametro per i componenti di Atripla® non sono stati chiaramente definiti.

La persistenza di un farmaco nel plasma o nelle cellule dipende dalla sua emivita. Gli agenti antiretrovirali a lunga emivita possono consentire dosi dimenticate o ritardate, se le concentrazioni vengono mantenute a livelli terapeutici fino all'assunzione della dose successiva. Gli NRTI sono pro-farmaci e devono essere attivati ​​da diverse fasi di fosforilazione per essere efficaci contro l'HIV. È stato dimostrato che i metaboliti del trifosfato intracellulare (TP) sono caratterizzati da una lunga emivita. Tuttavia, i dati sulla persistenza del farmaco sono limitati e non è noto se le dosi del farmaco possano essere omesse e la somministrazione ritardata.

La conoscenza della durata del farmaco contenuto nella formulazione Atripla® aumenterebbe la fiducia dei medici in questa combinazione.

È importante sottolineare che la persistenza del triplo regime dovrebbe essere studiata al fine di fornire informazioni sulla permissività (di dosi dimenticate o ritardate) dell'intero regime piuttosto che di un singolo agente. A causa della semplicità di somministrazione di Atripla®, uno studio che esamini il "perdono" farmacocinetico di tenofovir ed emtricitabina (nel plasma e a livello intracellulare) e l'efavirenz plasmatico verrebbe prontamente eseguito in volontari sani e fornirebbe informazioni su come consigliare ai pazienti con infezione da HIV un trattamento ritardato e dosi dimenticate.

Razionale per l'analisi farmacogenomica

La farmacogenetica è promettente nel trattamento dell'HIV a causa della complessità e della potenziale tossicità delle terapie farmacologiche multiantiretrovirali prescritte per lunghi periodi. Finora sono stati esaminati pochi geni candidati per un numero limitato di varianti alleliche, ma sono già emerse numerose associazioni confermate.

Dal punto di vista della salute pubblica, poiché i farmaci antiretrovirali diventano sempre più disponibili per popolazioni di tutto il mondo diverse per razza ed etnia, la comprensione delle strutture genetiche di ciascuna popolazione può consentirci di anticipare l'impatto delle risposte avverse, anche in gruppi che non erano rappresentati negli studi di registrazione dei farmaci.

La letteratura esistente sui determinanti farmacogenetici dell'esposizione ai farmaci antiretrovirali, sulla tossicità dei farmaci, nonché sui marcatori genetici associati al tasso di progressione della malattia, sottolineano i recenti progressi avvenuti negli ultimi anni.

Tuttavia, si prevede che approcci genomici completi su larga scala cambieranno profondamente il panorama della conoscenza in futuro. Sono necessari ulteriori studi per valutare le implicazioni per le risposte a lungo termine agli agenti antiretrovirali.

Per questo motivo abbiamo in programma di raccogliere un singolo campione di sangue da ciascun partecipante ai nostri studi intensivi di farmacocinetica, come questo, al fine di poter indagare l'associazione tra polimorfismi genetici nei geni di predisposizione ai farmaci (come quelli che codificano per gli isoenzimi del citocromo P450 o trasportatori transmembrana) ed esposizione ai farmaci. Un approccio genico candidato sarà utilizzato per esaminare i loci di interesse. Questa procedura fornirà informazioni potenzialmente importanti sulle influenze genetiche sulle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e fornirà informazioni su come migliorare la gestione dei pazienti con infezione da HIV personalizzando la terapia. Questi studi non saranno alimentati per associazioni genetiche ma ci permetteranno di costruire un database di genotipo-fenotipo. Dovrebbero essere pianificati studi genetici prospettici sulla base di questi dati preliminari.